右美托咪定治疗脓毒血症的研究进展

薄靳华，王鑫梅，谢菡，朱国庆

(1.南京医科大学鼓楼临床医学院，南京 210008；2.南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科，南京 210008；3.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；4.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009；5.南京医科大学生理学系，南京 211166)

脓毒血症是一种复杂的临床综合征，身体任何部位和器官都可能被脓毒血症累及，临床上常见于肺部感染、消化系统感染、尿路感染、急慢性肾炎等。细菌、真菌、病毒、寄生虫等都可引起感染造成脓毒血症，但并非所有患者血培养结果呈阳性[1]。此病因可引起全身的器官功能障碍甚至衰竭，发病率和死亡率高，被广泛关注。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)为临床新型高选择性的α2肾上腺素能受体激动药，具有镇静镇痛、抗交感神经活性、维持血流稳定而不产生呼吸抑制、抗炎抗感染等作用，广泛用于围手术期中[2]。研究表明，DEX可以通过不同的机制减轻脓毒血症诱导的炎症反应，继而对身体各脏器器官产生潜在的保护作用。笔者对DEX的药理特点、减轻脓毒血症诱导的器官损伤进行概述，以期扩大DEX的临床应用范围，同时为DEX治疗脓毒血症患者麻醉药物的选择提供新的循证医学证据。

1 DEX的药动学

DEX的化学分子式是C13H16N2，化学名称为(+)-4-(2，3-二甲酯苯基)-乙基-1H-咪唑[3]。DEX与可乐定具有相似的化学结构，如咪唑环和苯环，这说明它们都可对α肾上腺素能受体有一定的激动作用，而DEX作为高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，它分别与α2受体、α1受体结合比达1620：1，与α2肾上腺素受体的亲和力是可乐定的8倍。WEERINK等[4]研究发现，DEX在药动学方面的可预测性很强。例如，在吸收过程中，由于首关效应，DEX的口服生物利用度极低，舌下给药时生物利用度仅有16%，而经鼻给药生物利用度可达84%，肌内注射和皮下注射的生物利用度分别为73%，51%，因此，鼻内、静脉和肌内等给药方式均可应用。但考虑DEX的储存和使用及它在pH值7.4的水中能完全溶解的理化特性，临床制剂多为无色澄清液体盐酸盐注射剂，而对于特殊人群如儿童和老年人采用鼻内给药方式也同样有益[5]；同时，DEX是血浆蛋白结合率极高的药物，与血浆中白蛋白和α1-糖蛋白结合率达94%，有关研究表明，DEX的血浆蛋白结合率与性别和年龄无较大关联[6]。此外，DEX的半衰期较可乐定更短，分布半衰期约为6 min，经静脉注射后可在体内迅速分布，而消除半衰期约为2 h，静脉注射后为24 h，DEX在体内的线性动力学范围为0.2～0.7 μg·kg-1·h-1。其主要通过肝脏代谢，代谢产物主要随尿液排泄(95%)和粪便排泄(5%)[5]。

2 DEX的药效学

DEX是强效且高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，通过激动体内(α2A、α2B、α2C)3种亚型的α2受体产生不同的作用。例如，激动主要位于脑组织蓝斑核的α2A受体，可产生镇静、镇痛、催眠、保护神经元的效应；激动主要分布于丘脑、心、肝、脾和主动脉的α2B受体，则会有镇痛、收缩外周动脉血管、抑制中枢性寒战等效应；而激动分布于心脏、脾以及主动脉等的α2C受体，则会有认知、情感等方面的改变[7]。因此，DEX通过激动上述器官组织的α2受体，可产生镇静、镇痛、催眠、维持正常呼吸、减轻器官损伤等多种生物学作用。

2.1镇静和催眠 DEX可诱发独特的镇静反应，表现为从睡眠到清醒的轻松过渡，从而使患者在受到外界刺激时，能够进行沟通交流，它模拟的是“自然睡眠”的结果，可使患者手术期处于睡眠状态，易于唤醒，其对机体毒副作用极小，且无论剂量多大都不会出现呼吸抑制的反应[8]。SLEIGN等[9]认为，DEX产生镇静和催眠作用的机制是激活脑干蓝斑核中央前和突触后的α2受体，从而在内源性的生理睡眠途径发挥镇静催眠的作用。临床研究发现，DEX显示出剂量依赖性的镇静作用，如果使用剂量0.2～0.6 μg·kg-1·h-1，即可引起明显且易唤醒的镇静作用。若给予足够大的剂量，DEX会产生深度镇静甚至全身麻醉的效应，这表明DEX极有可能成为整体静脉麻醉手术的一部分。

此外，虽然美国食品药品管理局(FDA)批准DEX只用于短期镇静(<24 h)，但多项临床研究均证实，连续多天使用DEX镇静可以减轻重症监护病房(intensive care unit，ICU)患者的不良反应[7-8]。DING等[5]研究表明，长期使用DEX进行ICU镇静与传统镇静剂相比，DEX可使患者的机械通气时间缩短22%，住院时间缩短14%，且死亡率差异无统计学意义；对需机械通气的ICU脓毒血症患者分别使用咪达唑仑、丙泊酚、DEX的镇静效果进行比较，发现DEX的镇静效果不劣于前两者，并能够很好稳定患者的血压及心功能；KAWAZOE等[10]对201例需要机械通气的脓毒血症患者实施镇静治疗，发现DEX组与机械通气期间镇静控制率显著高于不使用DEX组，同时可以显著降低脓毒血症患者C反应蛋白和降钙素原水平等炎症因子水平，减轻全身炎症反应。

2.2镇痛 DEX的镇痛作用主要是通过与中央和脊髓α2受体结合，使去甲肾上腺素通路突触前膜超极化和前感受性递质如P物质和谷氨酸的释放减少，抑制神经元异常兴奋传导，减少疼痛传递，从而产生镇痛效果[11]。此外，DEX可与其他阿片类麻醉性镇痛药物产生协同作用，可减少后者的使用而无相互依赖现象，这尤其适用于长期服用阿片类药物患者的镇痛及减轻成瘾性的痛苦，因此对患者的自控镇痛效果极佳。DEX单独作为腹腔镜输卵管结扎手术后的镇痛药物使用时，仅0.4 μ g·kg-1的剂量就可有效缓解疼痛；一项随机临床试验分析也表明，术中使用DEX进行全身麻醉效果优于瑞芬太尼，在手术后24 h内的疼痛评分低，手术后出现恶心、呕吐和低血压等不良反应少；当鞘内注射DEX作为麻醉佐剂使用时，可对全身及内脏疼痛产生一定的缓解作用，并显著降低手术后疼痛强度并延长镇痛时间[12]。此外，术前应用DEX还可以减轻心脏冠状动脉搭桥手术后的开胸疼痛综合征[5]。由此可见，手术前、中、后使用DEX都可以在一定程度上改善患者的疼痛情况，使患者手术后恢复加快，提高生活质量。

3 DEX减轻脓毒血症诱导的器官损伤

脓毒血症是指宿主对感染及威胁生命的器官功能障碍产发生的一种不受控制的炎症反应[13]。此病的发病机制极为复杂且可累及全身重要器官和脏器，随着研究深入，抗菌药物、抗病毒药物等已被用于脓毒血症的传统治疗，但目前尚无特异有效的治疗药物。近年来研究显示，DEX在辅助治疗脓毒血症方面有极大的应用价值，可以减轻脓毒血症炎症反应所引起的器官损伤，对重要脏器如大脑、心脏、肾、肺等都可起到一定的保护作用。

3.1减轻脓毒血症诱导的脑损伤 脓毒血症是一种可累及全身甚至危及生命的失调性炎症反应。可能对所有的器官系统产生一定影响[7]。尤其是机体在清除病原体时，会造成毛细血管内皮损伤、渗漏、炎症损伤等导致脑内皮细胞的紧密连接功能障碍，继而使全身炎症反应和神经毒性介质进入大脑，造成脓毒血症脑损伤[14]。在对大鼠的研究中发现，同等药物加用DEX较未加用DEX组，大鼠脑组织含水量、伊文思蓝含量、大脑皮质组织细胞凋亡数和脑组织中的炎症因子水平均显著减少或降低，提示DEX可减轻脓毒血症模型大鼠的脑组织损伤[14-15]。此外，血脑屏障作为脑组织和细胞外液循环的高度选择性的结构，可有效阻止炎症因子等有害物质进入大脑造成脑损伤[16]，而相关动物实验研究证明，DEX保护大脑组织，减轻脓毒血症诱发的炎症反应的机制极可能与其修复血脑屏障结构蛋白Occludin和紧密连接蛋白ZO-1有关[17]。

另外，脓毒血症引起的脑损伤患者通常会出现精神状态的变化，其临床表现主要为急性意识障碍，如思维混乱、谵妄、昏迷等[18]。研究证明，DEX可以显著改善上述精神障碍的发生程度和持续时间，其作用机制可能是发挥抗氧化抗炎、抗脑细胞凋亡和改善脑功能状态，从而减轻脑组织损伤[19-21]。一项随机临床对照研究结果显示：脓毒血症患者给予DEX治疗效果较劳拉西泮显著，谵妄、昏迷时间缩短，无大脑功能障碍，死亡率更低，且使用DEX镇静时，脓毒血症患者发生意识障碍的时间明显缩短，与非脓毒血症患者相比，其获益更加明显，这可能与DEX抗炎抗凋亡、改善脑功能有关[19]。

3.2减轻脓毒血症诱导的心肌损伤 流行病学调查显示，40%～60%脓毒血症患者伴有心肌损伤，病死率70%～90%，且病死率与脓毒血症心肌损伤程度呈正相关[7]。研究表明，氧化应激和炎症反应是脓毒血症致心肌损伤的主要致病机制。目前，DEX对脓毒血症患者心脏的保护作用已受到越来越多的专家学者关注[10]。在对48例脓毒血症患者使用不同剂量的DEX进行诱导和维持时，发现DEX可以使患者手术后24 h的白细胞介素(IL)-1，6及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子水平均较术前显著下降，且大、中、小剂量的DEX均可维持和改善患者的心功能，并明显减轻炎症递质对心脏造成的直接或间接影响[22]。另外，采用盲肠结扎穿刺法(cecum ligation and puncture，CLP)建立大鼠脓毒血症模型实验也验证了上述观点，经DEX治疗组大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症反应的启动因子水平均显著降低，可改善大鼠的心功能并维持血流动力学稳定[7]。

脓毒血症导致的心脏损伤还会引起NADPH氧化酶(尤其是NOX2亚型)被激活和原代小胶质细胞NLRP3炎症小体的活化，且NADPH氧化酶也会导致NLRP3炎症小体的活化，上述均可进一步激发体内的氧化应激反应，加剧炎症反应[23]。相关研究表明，在脂多糖诱导的脓毒血症大鼠心脏损伤中，DEX可能通过降低氧化应激相关酶NOX2的表达，进而抑制其介导的NLRP3炎症小体活化及下游IL-1β、IL-18炎症因子的表达，从而发挥心脏保护作用[24]。虽然目前DEX对心肌保护的作用取得了巨大的进展，然而对心肌保护的作用机制还未完全阐明，有待进一步研究探讨。

3.3减轻脓毒血症诱导的肾损伤 脓毒血症患者常会诱发相关急性肾损伤(sepsis-acute renal injury，SAKI)，这也是患者预后不良、死亡率高的主要原因。目前，SAKI的发病机制、治疗药物靶点以及保护作用尚不明确。DEX对SAKI有一定的保护作用，其机制尚无定论，多与其抑制炎症反应、减轻氧化应激和细胞凋亡等有关[25]。ZHAO等[26]发现，DEX对肾脏的保护可依靠α2受体介导，并通过多条信号通路减轻SAKI。例如，DEX通过激活α2受体，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase，AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途径增强自体吞噬来减轻脂多糖诱导的SAKI，继而使TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎症细胞因子水平降低，活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量减少从而减轻氧化应激反应，并降低caspase、Bax等凋亡蛋白水平，减少肾脏细胞凋亡；JIN等[27]发现DEX通过抑制Toll样受体4(toll like receptor 4，TLR4)/髓样分化因子(myeloid differentiation factor88，MYD88)/核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)/诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)信号传导途径，从而使血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、IL-6、IL-1β、TNF-α等指标显著改善，继而保护脂多糖诱导的SAKI；另有学者发现，与加入α7亚单位的N型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholin receptor，α7nAChR)拮抗剂-α银环蛇毒(α-bungarotoxin，α-BGT)组及迷走神经切断组比较，DEX预处理组脓毒血症模型肾损伤大鼠体内TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症细胞因子显著降低，提示DEX 可通过抗交感神经作用释放乙酰胆碱(acetylcholine，ACH)，与免疫细胞上α7nAChR 相结合，从胆碱能通路发挥抗炎作用[28]。另外，CLP诱导的脓毒血症模型大鼠手术后即腹腔注射DEX，发现DEX可显著降低肾组织丙二醛浓度、肾组织单核细胞渗出分数、肾损伤分数及肾组织炎症小体的激活，从而减轻脓毒血症诱导的肾损伤和细胞凋亡[28]。笔者认为，上述均证明了DEX可通过不同的信号通路，发挥对肾脏保护作用，但由于大多实验是基于动物模型且作用机制仍未完全阐明，因此还需进一步研究。

3.4减轻脓毒血症诱导的肺损伤 发生脓毒血症时，肺损伤发生率83%～100%，可出现脓毒血症急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征，甚至多器官功能障碍等，而机体失控的炎症反应是导致肺损伤的根本原因。WU等[29]在给大鼠行CLP诱导的脓毒血症时，发现DEX可以抑制识别内毒素相关模式分子TLR4的表达和核转录因子(NF)-κB的激活，从而降低肺泡灌洗液和血浆中TNF-α和IL-6水平，显著降低24 h内病死率。最近一项研究显示[30]，DEX可通过减少CLP诱导的脓毒血症模型大鼠血管生成素2(angiopoietin 2，ANG2)和增加血管内皮VE-钙黏蛋白(VE-cadherin)，来维持内皮屏障功能完整性，从而减轻肺部炎症。Ang-Tie2轴是内皮屏障功能调节领域最广泛的研究途径之一，Ang1可结合并激活血管生成素酪氨酸激酶受体2(Tie2)受体，从而上调VE-钙黏蛋白(血管内皮细胞相互连接的关键因子)来稳定细胞屏障；Ang2可以与Tie2受体竞争并拮抗Ang1的抗炎作用，导致屏障被破坏，内皮细胞活化而激发炎症。而DEX不仅能使肺组织湿/干重比降低和白细胞浸润减少，还可以使血浆Ang2水平、Ang2/Ang1比率显著降低，并通过Ang1-Tie2-VE-钙黏蛋白信号传导途径来减少VE-钙黏蛋白的磷酸化，最终减轻内皮屏障功能的损伤并减轻脓毒血症模型大鼠肺损伤[30-31]。

3.5减轻脓毒血症诱导的肝损伤 脓毒血症可致全身炎症反应，甚至引起多器官衰竭，而诱发的肝功能衰竭在多器官功能衰竭的顺序中排列第2位，常伴有细胞内信号通路、细胞及病理生理学的改变。在一项对脓毒血症小鼠肝脏组织的研究中发现，DEX能使脓毒血症小鼠肝组织门静脉系统和肝窦状系统的充血程度减慢，能消除肝窦肿胀并减少淋巴细胞和中性粒细胞在肝门的浸润，有效抑制肝脏炎症反应[32]。TONG等[33]研究表明，TLR4受体不仅自身参与调节炎症反应，还可与NLRP3受体、NF-κB受体介导的信号通路相互作用，例如，DEX可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路来预防脂多糖诱导的脓毒血症模型大鼠急性肝损伤；DEX还可调节小窝蛋白-1(caveolin-1)抑制TLR-4/NLRP3信号传导通路使其介导的促炎症细胞因子的释放减少，从而减轻脓毒血症引起的急性肝损伤[33]；此外，在肝脏中，自噬在维持细胞功能中能量和营养的平衡、清除肝脏受损蛋白并抵抗氧化应激中极其重要，YU等[34]研究提示DEX可能通过作用于沉默调节蛋白1(sirtuin 1，SIRT1 )/AMP依赖的蛋白激酶(AMP activity protein kinase，AMPK)途径增强自噬，从而减轻CLP诱导的肝损伤中的炎症反应，并使模型小鼠24 h内存活率提高20%。

4 结束语

DEX在镇静，镇痛，催眠，抗炎，抗焦虑，维持血流动力学，保护脑、心、肾和肺等重要靶器官方面的作用已非常明确。目前作为镇静剂已广泛应用在外科手术及重症病房中。越来越多的研究发现，DEX在脓毒血症患者的治疗方面具有突出的临床价值，可通过多条信号通路减轻脓毒血症诱导的心、脑、肾、肺等靶器官损伤且镇静镇痛抗炎效果佳。随着研究的深入，可能会发现DEX在脓毒血症治疗中新的作用靶点及明确的作用机制，拓展其作为围术期镇静剂以外的临床适应证，从而为促进患者的康复及改善预后提供循证依据。