天麻钩藤饮基于HPO轴治疗肝阳上亢型经行头痛的机制探讨

吴俞虹 陈锦红 王玲 刘萍萍 吴涢婷 郭志清

经行头痛指的是跟随着月经前后或者经期而出现的以头痛为主要症状的一种妇科病[1]，属偏头痛范畴，其疼痛时间比发生在其他时间的偏头痛所持续的时间更长，可伴有恶心、呕吐、畏光、晕厥等症状，更能加重人的焦虑情绪[2]，可与抑郁障碍共病[3]，降低人的活动能力，致残性更高[4]，严重影响患者的劳动能力及身心健康，故加强本病的防治具有重要的经济意义及社会意义。目前认为经行头痛的发病机制可能与卵巢激素水平失调、神经递质异常和社会精神因素相关[1]。推荐患者平时应该调整生活方式，避免酒、咖啡等刺激性饮食，放松情绪，适当有氧运动，可配合温针灸、毫针针刺、耳穴埋斗等非药物治疗[5]。在偏头痛急性发作期药物治疗推荐予非甾体抗炎药迅速止痛[4]。目前也有建议应用选择性5-HT1F受体激动剂治疗其急性发作[6]，防治性用药可予钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、抗抑郁、雌激素等治疗，考虑以上药物的副作用较大，长期使用可增加椎体外系症状及血栓风险等副作用，为减少用药风险，目前已有多项研究表明天麻钩藤饮可有效防治本病，且其安全系数较高，副作用较小[7]。既往笔者已通过临床观察证实了天麻钩藤饮可有效地治疗肝阳上亢型经行头痛[8]，可降低患者的头痛及证候积分，减轻患者的头痛及合并症，但其作用机制不明确。现基于下丘脑-垂体-卵巢轴理论，进行了相关的实验室检测，采用酶联免疫吸附测定法检测促性腺激素释放激素（gonadotrophic releasing hormone，GnRH）、化学发光法检测雌二醇（estradiol，E2）、睾酮（testosterone，T）、孕激素（progesterone，P）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、催乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的水平，详细记录并比较治疗前后 GnRH、 LH、FSH、E2、P、PRL水平的变化，明确天麻钩藤饮对经行头痛患者相关激素的影响，以探讨天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型经行头痛的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年6月60例在厦门市中医院妇科门诊确诊的肝阳上亢型经行头痛患者，随机分为对照组与治疗组各30例。对照组年龄20～51岁，平均（37.86±9.41）岁，病程4个月～5年，平均（18.23±8.54）个月。治疗组年龄21～50岁，平均（37.73±9.81）岁，病程3个月～5年，平均（18.28±8.58）个月。两组经行头痛患者的基本资料相对应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究实施前已通过厦门市中医院伦理委员会的审核与批准，且患者均已知情并同意。

诊断标准：（1）经行头痛的诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[9]中的相关标准：①头痛伴随着月经周期而规律发作2次及以上；②发作以单侧头痛为多数，也可以双侧同时发作，疼痛性质为胀痛或者掣痛；③排除月经期伴有外感，或者伴有高血压病，或者伴有颅内有占位性病变所致的头痛。（2）肝阳上亢型的辨证参照《中药新药临床研究指导原则》[10]中的辨证标准：①主症：头部胀痛，或者掣痛，烦燥易怒，口苦，目赤；②次症：畏声，畏光，耳鸣，恶心欲呕，口干欲饮，寐差，舌红，苔黄，脉弦。

纳入标准：（1）应符合肝阳上亢型经行头痛的诊断标准。（2）智力、精神、意识正常。（3）治疗依从性好。

排除标准：（1）更年期综合征。（2）月经紊乱。（3）颅内占位、感染、高血压病等所致的头痛。（4）哺乳期、妊娠期内出现的头痛。（5）治疗依从性差。（6）意识障碍、沟通障碍、精神疾病。（7）椎体外系疾病者。（8）有抽烟、饮酒、吸毒等不良嗜好者。

1.2 方法

治疗组予中药天麻钩藤饮口服，对照组予氟桂利嗪胶囊口服，两组均于经前1周开始治疗；头痛难忍时加服布洛芬颗粒止痛。连续治疗14 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

中药天麻钩藤饮，本方出自《杂病证治新义》，组成：天麻10 g，钩藤（后下）10 g，桑寄生15 g，杜仲10 g，茯神15 g，夜交藤15 g，栀子10 g，黄芩10 g，益母草15 g，川牛膝15 g，生石决明（先煎）10 g。以上中药由厦门市中医院药剂科煎煮制成，1剂/d，分早晚2次饭后0.5 h温服。氟桂利嗪胶囊（山东信谊制药有限公司，国药准字：H3702144，规格5 mg），5 mg/次，2次/d。布洛芬颗粒（石药集团欧意药业有限公司，国药准字：H20066208，规格0.2g），0.2 g/次，1次/d。连续治疗14 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3 观察指标

观察两组治疗前后GnRH、LH、FSH、E2、P、T、PRL水平的变化。两组均在治疗前及治疗2个疗程后的月经第2～4天早上9～11点空腹采血，所取全血先放置于室温下1 h，后离心（2 000 r/min）10 min，分离出血清，采用Human GNRH ELISA试剂盒（美国生命周期生物科学公司）予酶联免疫吸附测定法检测两组GnRH，分别应用雌二醇测定试剂盒、睾酮测定试剂盒、孕酮测定试剂盒、卵泡刺激素测定试剂盒、泌乳素测定试剂盒、黄体生成素测定试剂盒，予化学发光法检测两组E2、T、P、FSH、PRL、LH水平，并对数据进行详细记录、分析、比较。

1.4 统计学方法

本次研究使用SPSS 22.0统计学软件，将实验检测所得数据均进行记录并详细分析比较，计量资料以（）表示，应用t检验，每组间均应用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组血清GnRH，LH、FSH水平比较

两组治疗前GnRH、LH、FSH水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），经过2个疗程治疗后，两组的GnRH、LH、FSH均较治疗前有所上升，差异有统计学意义（P＜0.05），说明两组治疗均可提升GnRH、LH、FSH的水平，但两组治疗后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血清激素水平比较（）

表1 两组治疗前后血清激素水平比较（）

组别 例数 GnRH（ng/mL） t值 P值 LH（mIU/mL） t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 25.62±13.26 41.61±11.73 4.875 ＜ 0.05 3.43±1.59 5.87±1.32 6.647 ＜ 0.05治疗组 30 25.51±13.34 42.25±12.81 4.957 ＜ 0.05 3.41±1.63 5.98±1.29 6.771 ＜ 0.05 t值 - 0.736 0.194 - - 0.829 0.025 - -P值 - ＞0.05 ＞0.05 - - ＞0.05 ＞0.05 - -

表1 （续）

2.2 治疗前后两组血清E2、P、T、PRL水平比较

两组治疗前E2、P、T、PRL水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），经过2个疗程治疗后，两组的E2较治疗前均有所上升，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组上升更明显（P＜0.01），两组治疗后E2比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组比对照组更能提升E2的水平。两组治疗后的P、T、PRL水平均较治疗前差异无统计学意义（P＞0.05），说明两组治疗不能提升P、T、PRL的水平，且两组治疗后P、T、PRL水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清E2、P、T、PRL水平比较（）

表2 两组治疗前后血清E2、P、T、PRL水平比较（）

组别 例数 E2（pmol/L） t值 P值 P（nmol/L） t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 30 105.62±21.24147.27±22.01 7.458 ＜ 0.05 1.68±0.75 1.86±0.67 0.980 ＞ 0.05治疗组 30 105.71±20.32196.12±21.08 16.912 ＜ 0.01 1.70±0.73 1.89±0.76 0.988 ＞ 0.05 t值 - 0.674 8.135 - - 0.259 0.492 - -P值 - ＞0.05 ＜0.05 - - ＞0.05 ＞0.05 - -

表2（续）

3 讨论

中医认为头乃诸阳之会，五脏及六腑之气均汇聚于头，肝藏血，肝经与督脉会聚于巅顶，行经时气血下注于冲任，气血相对不足，故不管外感或者内伤，都可在此时导致脏腑气血失调，而出现经行头痛[11]。常见的病因病机为：情志不遂，肝郁化火，肝阳上亢，清窍被扰；或者瘀血阻滞清窍，清窍不通，“不通则痛”；或者阴血亏虚，精血不能上承，脑失所养，“不荣则痛”。治疗上审因论治，或予平肝熄风，或予活血化瘀；或予养血通络。

西医认为此类偏头痛多为无先兆性偏头痛，常表现为单侧头痛，也可以表现为双侧头痛，持续时间可以长达4～5 d。有研究认为性激素的变化直接影响了偏头痛的发作，雌激素水平的降低[12]，泌乳素水平的升高均可诱发偏头痛，而雄激素则对偏头痛起到保护作用[13]。多项研究表明其发作可能与雌激素的下降有直接的相关性，而雌激素主要是通过调控降钙素基因相关肽的表达，干扰神经递质的合成与释放[14]，诱发偏头痛发作。雌激素水平的下降也可能影响到脑部里面潜在的与偏头痛有关的行为，比如情绪改变、痛觉超敏及食欲改变[15]。也有认为与泌乳素的升高，前列腺素的释放[16]，雄激素水平的下降[13]，钙、维生素D的缺乏[17]等有一定的关系。目前大多认为与卵巢激素失调有关[1]，而卵巢激素的分泌主要受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控。下丘脑分泌的GnRH，作用于腺垂体，调节了垂体促腺激素的分泌与合成，调控卵巢分泌性激素，且性激素对下丘脑-垂体又具有反馈调节作用。因此，下丘脑、垂体、卵巢之间是具有相互调节、相互影响的关系，形成一个神经内分泌系统。若下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱，则可引起卵巢激素分泌紊乱。故下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱是经行头痛的重要发病机制。

既往研究表明天麻钩藤饮可有效地治疗肝阳上亢型经行头痛[18]，此次试验研究结果表明：两组治疗后P、T、PRL均较治疗前未见明显改变，差异无统计学意义（P＞0.05）；GnRH、LH、FSH、E2均较治疗前有所升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组E2较对照组升高明显（P＜0.01）。说明两组治疗均可干扰下丘脑-垂体-卵巢轴功能，提升GnRH、LH、FSH、E2的水平，但治疗组治疗后E2的水平提升更明显，推测治疗组卵巢对LH、FSH的反应性增加，而E2水平升高，疼痛的阈值也随之升高，这个可能就是天麻钩藤饮可有效地治疗肝阳上亢型经行头痛的作用机制，当然也有可能通过其他的通路，干扰人体性激素的分泌，或影响5-羟色胺等的分泌，可待日后进一步研究。

综上所述，两组患者经治疗后血清中GnRH、LH、FSH、E2的水平均较治疗前有所提高，但治疗组治疗后血清中的E2水平提高更明显，说明天麻钩藤饮更能提高患者治疗后的E2水平，这可能就是天麻钩藤饮基于下丘脑-垂体-卵巢轴有效地治疗肝阳上亢型经行头痛的作用机制。文章的研究结果，为肝阳上亢型经行头痛后期诊治标准制定提供了借鉴内容。