软胶囊囊壳力学性能的影响因素研究进展

宋玙彤，陶晓倩，庞淞，苗润雨，张纯刚，2，3

1 辽宁中医药大学药学院，辽宁大连116620；2 长治医学院药学系；3 祈蒙股份有限公司

软胶囊是将药物与适量辅料混合制备成溶液、乳状液、混悬液或者半固体制剂，再通过滴制法或压制法将其包封于类球形、椭圆形或异型的软胶囊囊壳中形成的制剂。与其他剂型相比，软胶囊具有掩盖药物不良气味、体内生物利用度高、隔绝空气进而使药物的稳定性提高等优点。软胶囊由囊壳和内容物组成，囊壳通常由胶体材料、增塑剂以及水构成，此外，还含有少量遮光剂、着色剂、抗氧化剂及防腐剂等。软胶囊囊壳在不同环境（温度、介质、湿度）下，承受各种外加载荷（拉伸、压缩、穿刺等）时所表现出的力学特征即囊壳的力学性能，包括抗拉强度、柔韧性、凝胶强度和黏度。囊壳的力学性能直接影响软胶囊的弹性、强度和脆性［1］，探讨影响软胶囊力学性能的相关因素对解决软胶囊在有效期内出现的渗漏、黏连、崩解超限等稳定性问题具有重要意义。现将软胶囊囊壳力学性能的影响因素综述如下，以期为改善软胶囊稳定性提供参考。

1 软胶囊自身因素对囊壳力学性能的影响

1.1 软胶囊囊壳材料对囊壳力学性能的影响 软胶囊的囊壳材料是决定囊壳力学性能的基础，其中对囊壳力学性能有影响的主要是胶体材料、增塑剂、水和内容物。

1.1.1 胶体材料 明胶是由动物皮肤、韧带、肌腱中的胶原经酸、碱或酶处理得到的一种水溶性蛋白质混合物，是软胶囊的主要胶体材料。明胶对软胶囊力学性能的影响主要是因其发生交联反应［2］，不同交联程度的明胶具有不同的弹性、硬度和韧性。对明胶膜力学性能的研究通常采用拉伸实验，绘制拉伸过程的应力—应变曲线，获得明胶膜的力学性能参数。有研究采用室温交联的方法将明胶纳米纤维与饱和戊二醛蒸气进行交联，发现相对湿度为75%时，交联明胶的拉伸强度与弹性模量均提高到非交联明胶膜的约10 倍［3］。王姣等［4］对改性明胶的力学性能进行研究，发现在一定范围内，力学性能参数和交联反应之间呈正相关；但当交联反应达到一定程度之后，断裂伸长率变化趋于缓和，力学性能变化不明显。

目前软胶囊囊壳大多以明胶为主要原料，但因明胶易发生交联，使囊壳内壁形成一层不溶于水的薄膜，囊壳抗拉强度、弹性模量均有较大程度增大，使软胶囊的崩解受到限制，药物疗效不能充分发挥。有研究表明，改性淀粉与卡拉胶复配制成的膜与未经改性淀粉制成的膜相比具有更好的力学性能［5］。同时，囊壳材料也可以选择高分子材料，如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等，或使用其他材料代替明胶，如植物胶、亲水性高分子胶体等其他非明胶材料。以植物胶、高分子聚合物材料制备的新型囊壳能有效避免交联反应的发生，但是也存在抗拉强度、硬度、凝胶强度等力学性能较差的问题，通常需要多种胶体材料之间复配解决。不同植物胶制成的软胶囊囊壳其力学性能也有差异，如黄原胶与魔芋胶以7∶3复配获得的胶液凝胶强度高［6］，能够满足制备软胶囊囊壳的条件。但是各种胶体材料复配成分复杂，复配比例也不尽相同，期间的作用机制更是复杂，因此对于多种胶体材料复配的成分、比例及作用机制有待进一步探讨。

1.1.2 增塑剂 增塑剂包括甘油、山梨醇等。增塑剂具有强烈的吸湿作用，能够将水分吸入明胶膜的矩阵结构中，并与蛋白质链相互作用，降低复合明胶膜分子的刚性，从而增强明胶的柔韧性［7］。GULLAPALLI 等［8］报道，制备明胶膜时加入增塑剂可明显改变其力学性能，明胶膜的弹性、断裂伸长率增强，拉伸强度和弹性模量降低。甘油是最有效和最实用的增塑剂，且与囊壳配方中所使用的明胶类型无关。甘油具有很强的吸湿性，迅速吸收水分后使明胶膜柔韧性增加，黏性增大。万怡灶等［9］发现，在明胶制备时，加入甘油与明胶浓度的比例对软胶囊囊壳的力学性能具有显著影响，随着甘油量的增加，明胶强度和弹性模量迅速降低，同时应变迅速提高。其机制可能是在加入甘油后，甘油大量插入明胶大分子链间，形成分子间氢键，使明胶蛋白大分子之间的相互作用减小，分子链移动性增大，致其强度降低，塑性增加。山梨醇的化学性质稳定，具有良好的保湿效果，吸湿性较甘油弱，能有效防止软胶囊的干燥、老化；但是山梨醇加入量较大，保湿效果较好，软胶囊不易干燥，也会使软胶囊出现黏连现象，导致抗拉强度降低，断裂伸长率变大［10］。因此，田甜等［11］建立了一种能高效测定软胶囊囊壳中山梨醇的高效液相色谱法，可有效分离囊壳中的山梨醇与甘油，能够满足定性和定量分析要求。同时，甘油与山梨醇复配作为软胶囊囊壳的增塑剂可以改善甘油单独使用时抗氧化能力差、崩解时间延长的问题。孙倩楠等［12］采用星点设计—效应面法对软胶囊囊壳中甘油与山梨醇的比例进行优选，发现当二者质量比为1.95∶1 时，软胶囊囊壳具有相对稳定且较大的平衡溶胀量和较短的崩解时间。

增塑剂与明胶的比例也可影响软胶囊囊壳的力学性能。卢鹏伟等［13］报道，甘油与明胶比例为1∶4制备的软胶囊囊壳（含水量14%）硬度极大，而甘油与明胶比例为3∶5 制备的软胶囊囊壳（含水量14%）柔韧性好，硬度适中。另有研究表明，明胶与水比例为1∶1制备的软胶囊囊壳各参数较为适宜［14］。

1.1.3 水分 控制软胶囊囊壳的含水量对提高软胶囊稳定性具有重要作用。YAKIMETS等［15］绘制不同含水量明胶制备膜的弹性模量和应变—应力曲线以及其他力学性能系数，结果显示，当明胶含水量大于14%时，明胶膜的弹性模量显著降低；应变曲线表明，在含水量为7%和14%～22%时表现出典型的脆性，此时明胶膜在拉伸载荷期间不会发生任何塑性形变，而含水量为7%～14%时，在断裂之前会发生永久性塑性形变，明胶膜塑性形增强。

1.2 软胶囊内容物对囊壳力学性能的影响 软胶囊内容物是有效药物与适当辅料制成的溶液剂、乳液剂、半固体制剂或混悬剂，其中药物大多是溶解性能差、对温度湿度或氧气敏感、稳定性差或有特殊气味等特点的药物［16］。内容物中含有醛基就可以与明胶膜产生交联反应，从而影响囊壳力学性能［17］。此外，内容物的pH 值也会影响囊壳力学性能，明胶囊壳的氨基酸残基在低pH环境下以质子化形式存在，易迁移到亲水性囊壳中，进而影响囊壳力学性能［18］。

软胶囊因其制剂特性，通常需要承载含有油脂的内容物，如鱼油软胶囊中鱼油，藿香正气软胶囊中的紫苏叶挥发油、广藿香挥发油，桉柠蒎肠溶软胶囊中的桉叶油等，而油脂抗氧化能力的强弱也影响着软胶囊囊壳的力学性能，进而影响其稳定性。油脂的氧化过程分为诱导期和氧化期，在氧化期过程可以检测到过氧化值显著增加，酸价显著降低［19］。因此在油脂性内容物的提取、精制及进一步加工过程中都需要随时防止氧化，避免内容物与囊壳长时间接触存在的物质迁移，进一步使囊壳发生氧化，导致囊壳力学性能发生变化。

2 软胶囊制备工艺对囊壳力学性能的影响

软胶囊制备方法包括内容物制备、囊壳制备、压丸、定形、洗丸、干燥、分装等生产步骤，对软胶囊囊壳力学性能影响最显著的就是囊壳的制备过程与干燥过程。

2.1 囊壳制备 囊壳制备过程中的胶液配制是影响软胶囊力学性能的重要步骤。溶胶过程需要胶液温度在90～100 ℃才能保证胶液的黏度。软胶囊囊皮厚度对囊壳的力学性能也有明显影响。MOLOKHOVA 等［20］对软胶囊制备过程中明胶的力学性能参数（包括弹性、硬度和脆性）进行研究，通过比较不同厚度的条状明胶膜的力学性能，发现厚度为0.40～0.70 mm 明胶膜可用于软胶囊的制备，软胶囊囊壳力学性能参数杨氏模量35～50 MPa、断裂伸长率210%～240%、拉伸强度8～9 MPa 才能在制造过程和储存期间保持适宜的硬度和弹性。

2.2 干燥过程 软胶囊制备过程中的干燥温度、干燥空气流速等直接影响水分的蒸发速度，对囊壳的力学性能影响显著。胶液低温干燥，分子运动过缓，不利于分子有序结构的排列；高温干燥，水分蒸发速度过快，聚合物分子在未形成均匀聚集状态前被过早的沉淀，薄膜的致密度低且不均匀，易形成气泡。尽管囊壳配方中添加增塑剂可在一定程度上缓解过快干燥对囊壳产生的不良影响，但是过快的干燥过程仍可能对软胶囊囊壳的硬度、弹性等力学性能产生影响。赵珺等［21］通过观察干燥温度对壳聚糖膜力学性能的影响，发现在测定范围内，干燥温度为50 ℃时抗拉强度达到最大值。干燥过程使用的条件不当会引起软胶囊黏连、破裂等稳定性问题，严重影响软胶囊的生产及实际应用。黄仪友等［22］对软胶囊采用不同干燥方式进行干燥，发现软胶囊干燥后水分控制在8%～12%较为适宜，并且采用转笼干燥比托盘干燥效率提高33%，能有效降低人工成本和劳动强度。

3 外部因素对囊壳力学性能的影响

在软胶囊生产完成后的储存过程中，软胶囊易受到外部环境中温度、湿度、光照、氧气等因素的影响，使软胶囊囊壳变脆、变硬，力学性能和溶解性能明显下降，最终导致软胶囊老化。

3.1 环境温度 软胶囊囊壳储存的环境温度对其力学性能具有显著影响。马越等［23］将明胶/普鲁兰多糖膜置于4、25、40 ℃下，控制湿度为13%，于密闭空间中贮藏7 d，发现随着温度升高，复合膜力学性能增加。杨斯乔等［24］观察温度对羟甲基纤维素/明胶复合膜力学性能的影响，发现高温（35 ℃）时，拉伸强度最大（28～88.98 MPa），但断裂伸长率较低（3.7%～33.8%）；低温（0 ℃）时，拉伸强度最低（4.79～28.31 MPa），断裂伸长率较大（32.9%～107.8%），二者呈反比。李海朝等［25］研究不同存放温度对玉米淀粉/明胶复合膜时也得出了相同的结论，即温度对复合膜的性能影响较大，低温时断裂伸长率较大但抗拉强度较小，高温时断裂伸长率较小但抗拉强度较大。因此，为了保证软胶囊在有效期内的力学性能、崩解时限、溶出速率符合要求，应将软胶囊储存在25 ℃环境温度下。

3.2 环境湿度 研究表明，环境湿度可能对软胶囊囊壳、明胶复合膜等可食用性膜包装材料的各方面性能产生一定的影响。目前软胶囊囊壳大多以明胶为主要胶体材料，由于分子结构中含有大量-NH2、-OH、-CONH2、-COOH 等官能团，使得明胶具有很强的亲水性［26］，在较高的环境湿度下能吸收大量水分，水在软胶囊囊材中起到增塑剂的作用。随着水分含量增加，明胶分子间或其分子内本身的相互作用大大减弱，软化了其刚性结构，使其柔韧性增加。田少君等［27］发现，在环境湿度低于50%时小麦蛋白膜的抗拉强度显著降低，高于50%时环境湿度的变化对抗拉强度影响不大；而断裂伸长率则相反，其随环境湿度的增加呈上升趋势。张超等［28］研究了环境湿度对明胶—普鲁兰多糖膜的力学性能影响，发现较高的环境湿度（80%）可降低明胶—普鲁兰多糖膜的抗拉强度，并提高其柔韧性。以上研究表明，环境湿度能够明显影响软胶囊囊壳的力学性能，在软胶囊出厂后的储存过程中控制其所处的环境湿度对软胶囊的质量控制有重要意义。

3.3 光照 环境中的紫外线与可见光会使囊壳中的胶束发生变性聚焦，增加囊壳交联程度，导致囊壳抗拉强度异常增大。因此，常在设计软胶囊囊壳处方时添加遮光剂如氧化铁、二氧化钛来降低囊壳透光率。但是氧化铁与二氧化钛的过量使用会增加囊壳的交联程度，对软胶囊的稳定性产生负面影响，通常认为二氧化钛用量在0.2%～1.2%较为合适［2］。

3.4 氧气 当软胶囊保存在含氧浓度较高的环境中时，明胶自氧化速度加快，导致软胶囊囊壳强度增大，软胶囊出现老化问题。在内容物或囊壳中添加抗氧化剂，可以明显抑制囊壳中明胶的交联反应。常用的抗氧化剂包括赖氨酸、甘氨酸、谷氨酸盐、盐酸羟胺、P-氨基苯甲酸及羰基清除剂［29］。赖氨酸、甘氨酸等氨基酸抗氧化剂可以提前与内容物中的醛类发生反应，生成亚胺基团，再经一系列缩醛反应生成交联化合物［30］，从而避免内容物中的醛类与囊壳材料明胶反应，有助于软胶囊囊壳维持最佳力学性能。苯甲酸、马来酸、柠檬酸等有机酸类抗氧化剂可以调整囊壳pH 值，从而提高软胶囊的溶出速率［29］。梁秋元等［31］以酸价、过氧化值等指标比较了抗氧化剂抗坏血酸棕榈酸酯（AP）与迷迭香提取物（RE）在维生素A、D 软胶囊中的抗氧化能力，发现AP 的抗氧化能力优于AP-RE 复合抗氧化剂（1∶3），更优于RE单独使用。

软胶囊因其自身优势被广泛用于挥发性物质、易氧化变质等药物的递送，但软胶囊的稳定性问题仍然是制约其发展的最大难题。通过研究软胶囊囊壳的力学性能，有助于解决在出厂后有效期内出现的一系列稳定性问题。乔子桐等［32］通过建立芪黄通秘软胶囊的吸湿过程动力学曲线模型和吸湿等温线模型，确定其安全储存的含水率，为深入探索软胶囊的高效防潮策略提供理论指导。同时借助现代仪器对囊壳力学性能进行研究也必不可少，如付慧敏等［33］利用质构仪通过拉伸试验、穿刺试验对改性明胶胶片的弹性模型、硬度力学性能进行研究，提供了一种以琥珀酸酐为改性剂，力学性能优良，且能有效防止明胶交联现象出现的改性明胶胶片处方。随着新材料产业的蓬勃发展，非明胶材料代替明胶用来制备软胶囊囊壳已是必然趋势，而通过评价软胶囊囊壳的力学性能来优选软胶囊囊材也将成为今后研究的热点。