下丘脑能量信号通路通过调节Kiss1神经元对青春期发育的影响研究进展

杨晶晶，付景云

昆明医科大学第一附属医院内分泌科，昆明 650031

青春期是指以生殖器官发育成熟、伴随着生长突增和第二性征发育为标志，并最终获得生殖能力的时期。青春期的启动由下丘脑—垂体—性腺轴（HPG）驱动，HPG 轴的激活标志着青春期的开始，此过程与能量代谢平衡密切相关，肥胖和重度营养不良均可引起青春期发育障碍。下丘脑能量信号通路调节Kiss1 神经元能够促进促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式释放，促性腺激素分泌增加，启动青春期。青春期的启动是由多种神经递质相互作用的结果，下丘脑能量信号通路瘦素、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、G蛋白偶联受体54（GPR54）具有启动青春期发育和调控机体能量平衡的功能，这为预防青春期发育不良和机体能量失衡提供了新的靶点。Kiss1 是刺激性成熟的主要内分泌因子，主要通过GPR54 参与调节青春期启动及发育。在人类中，Kiss1 主要分布在下丘脑视前区和漏斗核［1］。GnRH神经元是大脑控制生殖轴和青春期不可或缺的输出途径，HPG 轴主要受GnRH 神经元调节，而Kiss1 基因对GnRH具有调控作用。Kiss1向GnRH神经元传递代谢信号，调控GnRH 的脉冲式释放，触发性成熟，启动青春期［2］。GPR54 与Kiss1 结合，刺激下丘脑神经元释放GnRH，导致垂体促性腺激素和性类固醇的分泌。瘦素是调节能量平衡的关键分子，它作用于腹侧乳头体前神经元，向Kiss1神经元发出信号，将有关能量状态的信息传递到HPG 轴。AMPK是细胞的能量感受器，在能量缺乏的情况下被激活，抑制Kiss1表达，从而导致营养不良情况下的青春期延迟。现将下丘脑能量信号通路通过调节Kiss1 神经元影响青春期发育的研究进展综述如下。

1 Kiss1通过调节GPR54对青春期发育的影响

Kiss1 是GPR54 的天 然 配体。GPR54 作为 青春期生殖发育的调节控制因子，作用于下丘脑GnRH神经元，调节GnRH 合成和释放，影响青春期的启动。Kiss1 对GnRH 神经元的作用是由GPR54 介导的，Kiss1 与其受体GPR54 结合后，刺激GnRH 神经元分泌GnRH，调节GnRH 合成和释放，刺激黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌；反过来，GnRH又可调节GPR54 表达。Kiss1 与GPR54 结合可以有效传导细胞内信号，发挥调节心血管系统收缩、刺激胰岛分泌葡萄糖、抑制肿瘤细胞生长和转移、调控机体生殖发育等作用［3］。

LEKA-EMIRI 等［4］报道，相较于儿童期和成年期，青春期GPR54 表达显著升高，呈倍数增长，且与Kiss1同步增长。研究表明，GPR54基因缺失或突变与青春期发育异常有关。在中枢性性早熟患者中，血清和血浆Kiss1 水平较正常儿童升高，表明Kiss1基因激活突变对青春期启动起促进作用，导致青春期提前［5］。GPR54 基因失活会导致人类和小鼠常染色体隐性遗传的特发性低促性腺激素性腺功能减退［6］，其特征性表现是垂体GnRH 受体功能受损，黄体生成素和卵泡刺激素分泌不足引起睾丸萎缩、阴茎较小，精子功能受损和性成熟异常［7］，采用激素代替疗法可恢复其生殖功能。反过来，GPR54 基因的激活突变与性早熟有关［8］。因此，GPR54 基因在青春期促进促性腺激素分泌和启动生殖功能过程中起主导地位，这为未来改善青春期发育延迟或性早熟提供了实验基础。

能量稳态与生殖系统是相互关联的。在能量缺乏状态下，老鼠和绵羊下丘脑中Kiss1 mRNA表达减少，促性腺激素分泌减少，青春期发育停滞［9］。在青春期发育过程中，Kiss1、GPR54 mRNA 表达显著升高，二者主要通过刺激GnRH 神经元诱导促性腺激素 分泌 垂体 前 叶 释 放FSH 和LH 驱动HPG 轴［10］。ZHOU 等［11］在GPR54 基因缺陷小鼠中观察到，Kiss1对GnRH 神经元的刺激无反应，促性腺激素释放缺乏，导致小鼠性腺发育低下，表现为雄性小鼠睾丸较小、雌性小鼠阴道开放延迟，乳腺发育不良，卵泡发育未成熟。向GPR54突变小鼠体内注入Kiss1，突变型小鼠并未发生变化。进一步说明Kiss1 是通过GPR54 受体对促性腺激素发挥效应的。在敲除GPR54 基因的小鼠中，雄性表现为睾丸、阴茎较小，雌性表现为阴道开放延迟导致不孕［12］。使用BAC转基因技术将GPR54 信号选择性重新导入GPR54突变小鼠的GnRH 神经元中，可使小鼠恢复繁殖能力［11］。以上研究表明，Kiss1 神经元能直接作用于GnRH 神经元 上 的GPR54 受体，Kiss1/GPR54 信号转导系统是哺乳动物青春期开始和促性腺激素释放的关键调节通路。

2 瘦素通过调节Kiss1对青春期发育的影响

瘦素是由肥胖基因编码的多肽激素，是一种能量代谢的负反馈调节激素。青春期启动最重要的决定因素是营养和能量代谢，能量储存过剩（如肥胖）诱导炎症细胞因子和氧化应激影响生殖功能，可引起青春期提前或不孕［13］。同时，体内脂肪含量与性发育密切相关，低体脂的人FSH 和LH 分泌不足，导致青春期延迟［14］，故青春期的启动还需体内储存一定的体脂量。瘦素不仅诱导软骨细胞的增殖与分化，促进躯体生长发育，还参与调控神经内分泌网络，介导GnRH 的释放，促进机体排卵［15］。当机体营养充足时，瘦素水平升高，HPG 轴被激活，启动青春期。

瘦素是介导生殖代谢调控的关键分子，当瘦素缺乏时，GnRH 分泌明显减少，机体会出现内分泌紊乱引起青春期发育异常，造成生殖功能障碍。最近研究发现，低瘦素血症会导致下丘脑闭经，引起促性腺功能减退。对患有下丘脑性闭经的妇女给予瘦素治疗，可以恢复其生殖轴的功能［16］。而高瘦素血症患者会出现肥胖、生育力低下，同时高水平的瘦素会持续性刺激GnRH 神经元产生过多的雄性激素，引起多囊卵巢综合征［17］。研究显示，Kiss1神经元介导瘦素对生殖系统产生影响，瘦素通过Kiss1在生理上刺激GnRH 分泌。在高脂饮食的成年肥胖男性中，脂肪组织Kiss1 mRNA表达显著降低，推测肥胖可能与瘦素抵抗和抑制下丘脑Kiss1 基因表达有关［18］。瘦素-Kiss1 信号通路失调引起机体代谢紊乱（闭经、不孕），而在能量摄入减少的条件下，主要通过抑制下丘脑HPG 轴，减少促性腺激素释放，延迟青春期启动。PETRINE 等［19］对大鼠禁食后，大鼠下丘脑Kiss1 mRNA 水平显著下降，同时伴有血瘦素水平降低。这些研究表明，在负能量平衡状态下，机体Kiss1 mRNA 水平降低，这为今后研究身体能量/代谢状况与青春期发育之间相互作用的关系奠定了基础。

进入青春期后，男性与女性的瘦素表达存在显著差异。在男性中，睾酮与瘦素呈负相关，睾酮水平升高达到峰值，而瘦素水平逐步降低，这是因为高雄激素可以抑制脂肪细胞中瘦素基因表达，但并不影响男性青春期发育的进程［20］。在维持男性青春期发育过程中，瘦素为非决定性因素。而在女性中，血清瘦素水平与雌二醇呈正相关［21］，提示瘦素水平在启动女性青春期发育时可能发挥了作用。而在青春期发育后期，瘦素通过快速增长抑制生长激素表达，预示青春期发育结束。

瘦素作为性成熟的代谢因子，间接刺激下丘脑分泌并释放GnRH，调节HPG 轴向神经内分泌系统传递代谢信息的外周信号，触发青春期开始［22］。在促性腺功能减退的小鼠中注射外源性瘦素，小鼠下丘脑弓状核Kiss1基因表达恢复正常［23］。我们推测，瘦素整合代谢和营养信号并将它们传递给下丘脑Kiss1 神经元，调控Kiss1 分泌，间接调节GnRH 分泌。下丘脑瘦素-Kiss1 将能量平衡的信号传递给生殖轴，促进青春期的启动和生殖器官的发育。这为今后瘦素在临床中的应用提供了新的方向。

3 AMPK通过调节Kiss1对青春期发育的影响

AMPK 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也是细胞内的能量感受器。AMPK 通过调控能量稳态影响细胞营养代谢，维持细胞的正常生理活动。AMPK 被激活可减少FSH 刺激支持细胞生长与增殖［24］，同时还可抑制ATP 的合成，启动分解代谢途径，AMPK 在能量代谢平衡和调控生殖方面起关键作用［25］。

物种的生殖功能与能量稳态保持着同步关系，青春期发育需要一定的能量储存。当脂肪量增加时，下丘脑将瘦素代谢信号传递给AMPK，刺激脂肪酸氧化供能抑制蛋白质合成，维持机体生长发育。当青春期营养不良时，瘦素信号受抑制，LH 和FSH减少，青春期延迟［26］。FRANSSEN 等［27］切除雌性小鼠GnRH 神经元中的α1-AMPK 亚单位诱导性腺激素 分泌，青春期提前。TORSONI 等［28］证 明 了 在Kiss1 神经元中α2-AMPK 亚单位可以刺激小鼠对生殖发育的急性应激能力，表明α1-AMPK 和α2-AMPK 催化亚单位在Kiss1 神经元细胞中对小鼠的生殖发育是必不可缺的。

AMPK 信号转导在青春期代谢调控中的具体发生机制尚未定论。研究证实，在下丘脑弓状核中，存在着大量的Kiss1 神经元群体，而在下丘脑视前区GnRH 神经元中表达AMPK［29］。在能量缺乏的状态下，循环瘦素水平降低，AMPK 信号被激活，抑制了下丘脑GnRH 神经元对Kiss1 的表达，青春期延迟。相反营养充足情况下，AMPK 无活性瘦素水平增加，Kiss1 基因表达增强，促进青春期发育。因此，AMPK 与青春期激活基因Kiss1 相互作用来调控青春期发育，瘦素-AMPK-Kiss1 信号通路介导负能量平衡状况对青春期发育起调节作用。

Kiss1 是调控生殖的“分子阀门”，Kiss1 可与下丘脑神经元上的GPR54 结合，刺激GnRH 神经元分泌。GPR54 基因突变可引起小鼠和人类出现低促性腺激素性性腺功能减退和性早熟。瘦素作为能量代谢因子，介导机体生殖调控，高瘦素水平会导致成年女性出现PCOS、肥胖，而低瘦素血症则引起下丘脑闭经。同时瘦素影响kiss1的表达，在负能量平衡状态下Kiss1 mRNA水平降低，给予外源性瘦素治疗Kiss1 基因表达恢复正常。AMPK 作为下丘脑能量感受器，在能量缺乏的条件下，抑制Kiss1 的表达。不同能量信号通路和能量状况（负能量平衡和营养充足）下，下丘脑Kiss1 的表达可减少或增加。这说明机体能量代谢与青春期启动信号通路之间关系密切，肥胖、营养不良、消瘦等能量代谢失衡均会影响青春期启动。研究青春期启动过程中调节能量平衡的复杂而基础的信号通路，可能成为未来神经生殖内分泌研究领域的新方向，也为我们今后临床工作中治疗青春期发育异常和能量代谢失衡提供了新的治疗靶点。