丁苯酞治疗缺血性脑血管病的快速卫生技术评估Δ

陈 頔，朱愿超，李 婷，田晓鑫，赵紫楠，张亚同

(北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)属于缺血性脑血管病，是最常见的脑血管病类型，具有高发病率、高致残率以及高复发率等特点。急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占我国脑卒中的69.65%～70.8%[1-2]。合理、科学的治疗策略，可降低缺血性脑血管病患者的病死率、复发率和致残率。对于急性缺血性脑血管病的特异性治疗包括改善脑血循环(静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤和扩容等方法)、使用他汀类药物及神经保护等[3]。丁苯酞是国内开发的Ⅰ类化学新药，主要作用机制为改善脑缺血区微循环，对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者脑功能恢复[3]。目前，该药有丁苯酞软胶囊及丁苯酞氯化钠注射液2种剂型，分别于2005年、2010年获批上市，主要用于急性缺血性脑血管病。卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是利用循证医学和卫生经济学的方法，对卫生技术的技术特性、临床安全性、有效性、经济性和社会适应性进行全面系统的评价。快速HTA是一种简化的HTA，基于相关药品或其他卫生技术的最佳证据进行快速定性合成及评估，以满足决策需求。本研究采用快速HTA的方法，评价丁苯酞治疗缺血性脑血管病的有效性、安全性和经济性，为临床合理用药提供支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

纳入标准：研究类型为HTA报告、系统评价/Meta分析、药物经济学研究；研究对象为缺血性脑血管病患者；治疗措施为丁苯酞口服制剂或者注射剂，剂量、疗程不限，单用或联合用于缺血性脑血管病患者；结局指标不限定。

排除标准：重复文献；无法获得全文的文献；相同研究不同版本的研究报告，仅纳入最新版内容；与本研究无关的文献。

1.2 检索策略

以“丁苯酞”“Meta分析”“系统评价”“荟萃分析”“经济学”“费用”“成本”“butylphthalide”“dL-3-N-butylphthalide”“NBP”“dl-NBP”“systematic review”“meta-analysis”“cost”和“economic”等为中英文关键词，计算机系统检索中英文数据库，包括中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、PubMed、Embase以及the Cochrane Library等。检索HTA相关网站，如国际卫生技术评估网络、加拿大药物卫生技术局、英国国家卓远研究所、澳大利亚健康和福利研究院、国际技术评估协会和美国卫生保健与质量研究局等。检索时间为建库至2021年4月。

1.3 文献筛选、数据提取及质量评价

由2名研究者独立进行文献筛选，并使用预先设计的表格提取本研究所需的信息，包括作者、发表时间、研究数量、样本量、研究人群、治疗措施、结局指标和研究结论等。对于经济学研究，还将提取研究视角、研究方法等信息。筛选提取过程中，如有分歧，与第三者协商。质量评价采用“assessment of multiple sys-tematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表、系统评价可信度分级、卫生经济学评价报告标准共识(CHEERS)清单及HTA checklist等质量评价表。

1.4 数据分析

使用描述性分析对纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析、药物经济学研究进行分类汇总与总结。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索到167篇文献，经逐层筛选后，最终纳入39篇文献[4-42]。未检索到HTA报告，纳入系统评价/Meta分析22篇[4,6-18,20-27]、药物经济学研究15篇[28-42]以及既进行Meta分析又进行药物经济学研究的文献2篇[5,19]；其中，中文文献37篇[4-12,14-34,36-42]，英文文献2篇[13,35]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献的基本特征和质量评价

纳入的系统评价/Meta分析涉及的有效性结局指标主要包括有效率，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、日常生活活动量表(ADL)、中国卒中评分量表(CSS)和Barthel指数评定量表(BI)评分等。系统评价/Meta分析的基本特征及质量评价结果见表1。AMSTAR 2量表与系统评价可信度分级的结果：“中等”1篇[10]，“低”16篇[4-5,7-9,11-18,20,22,24]，“极低”7篇[6,19,21,23,25-27]，系统评价/Meta分析的总体质量不高。纳入的经济学研究的基本特征和质量评价结果见表2，CHEERS评分为9～15分，总体质量一般。

表1 纳入的系统评价/Meta分析的基本特征和质量评价

表2 纳入的经济学研究的基本特征和质量评价

2.3 结果分析

2.3.1 有效性评价：纳入的22篇系统评价/Meta分析和2篇循证药物经济学研究全部评价了丁苯酞的临床有效性。

共有15篇系统评价/Meta分析[4-7,9,11-12,14-15,17-21,25]以有效率作为结局指标。其中，11篇文献[4,6-7,9,12,14,17-18,20-21,25]考察了在常规治疗、活血化瘀类中成药以及其他治疗(阿司匹林和氯吡格雷、阿替普酶、瑞舒伐他汀、依达拉奉、血栓通注射液、尤瑞克林等)的基础上加用丁苯酞对患者的治疗效果，结果显示，联合应用丁苯酞能够显著提高临床有效率；2篇文献[11,15]比较丁苯酞与其他治疗(奥扎格雷钠、尤瑞克林、前列地尔、复方丹参注射液)治疗短暂性脑缺血的有效性，结果显示，丁苯酞具有较好的有效性；王凯等[19]的循证药物经济学研究结果显示，脑苷肌肽注射液与丁苯酞氯化钠注射液治疗急性脑梗死的有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；井俊凯等[5]的网状Meta分析评价了阿加曲班注射液、丁苯酞注射液和尤瑞克林注射液分别联合基础治疗的有效性，结果显示，各干预措施有效性的差异无统计学意义(P>0.05)。

在量表评价方面，共有18篇文献[4,6-10,13-14,17-18,20-27]报告了丁苯酞单药或与其他药物联合治疗脑梗死对NIHSS评分的改善情况，结果显示，在常规治疗、活血化瘀类中成药以及其他治疗(阿司匹林和氯吡格雷、阿替普酶、依达拉奉、血栓通注射液、尤瑞克林等)的基础上加用丁苯酞能够显著改善急性脑梗死患者的NIHSS评分；6篇文献[4,8-10,13,26]采用了BI评价疗效，结果显示，与未使用丁苯酞组相比，丁苯酞氯化钠注射液联合阿替普酶、丁苯酞软胶囊联合常规治疗可显著改善BI评分；5篇文献[4,6,9,16,21]考察了ADL评分在治疗过程中的变化，结果显示，丁苯酞联合阿替普酶、阿司匹林和氯吡格雷、依达拉奉以及丁苯酞序贯疗法有利于改善脑梗死患者的ADL评分；4篇文献[8,16,22,26]报告了脑梗死患者的CSS评分情况，结果显示，与未使用丁苯酞组相比，丁苯酞联合常规治疗、依达拉奉以及其他治疗具有较好的CSS评分改善效果。

续表1

3篇文献[15-16,21]报告了治疗前后实验室检查指标或超声检查结果变化情况。查莹莹等[16]的研究结果显示，丁苯酞联合依达拉奉组急性脑梗死患者的血清神经元特异性烯醇化酶水平的降低程度大于对照组，S-100β蛋白水平的降低程度大于对照组，超氧化物歧化酶水平的升高程度大于对照组。于皓南等[15]的研究结果显示，丁苯酞治疗组患者纤维蛋白水平、血清三酰甘油水平、颈动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块面积改善情况均明显优于对照组。蔡宏斌等[21]的研究结果显示，丁苯酞组患者治疗后7 d血清反应蛋白浓度与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2 安全性：17篇系统评价/Meta分析[4-9,11-15,17-18,20-21,23,26]探讨了丁苯酞的安全性，总体来看，丁苯酞具有较好的安全性，无严重不良反应发生，主要不良反应为氨基转移酶水平升高、皮疹、消化道反应、恶心、呕吐及其他。其中15篇系统评价/Meta分析[4,6-8,11-15,17-18,20-21,23,26]结果显示，丁苯酞干预组与对照组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。但对肝功能的影响方面，有研究结果显示，丁苯酞可能使患者的氨基转移酶水平升高。王德任等[26]对7项研究提取了相关数据进行Meta分析，结果显示，丁苯酞组患者丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶异常的发生率均高于对照组。Xu等[13]的研究结果显示，尽管丁苯酞组与对照组患者总不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，但肝脏相关不良反应的Meta分析结果显示，丁苯酞组患者肝脏相关不良事件的风险显著高于对照组。

2.3.3 经济性：纳入的17项经济学评价均为针对我国人群的研究。其中，3项研究[19,31,34]采用最小成本分析法，7项研究[28,33,36-40]采用成本-效果分析法，2项研究[29,41]采用成本-效用分析法，2项研究[30,32]采用成本-效益分析法，2项研究[5,35]采用最小成本分析和成本-效果分析法，1项研究[42]采用Markov模型。结果显示，对于缺血性脑血管病患者，与单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液[32]、奥扎格雷钠注射液相比[41]，丁苯酞具有经济学优势。封旭等[32]回顾性分析225例急性缺血性脑卒中患者临床病例资料，比较了神经节苷脂与丁苯酞软胶囊的成本-效益，结果显示，丁苯酞软胶囊口服组的成本-效益明显高于单唾液酸四己糖神经节苷脂静脉滴注组。王曼等[42]采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照试验方法，评估了丁苯酞氯化钠注射液治疗急性缺血性脑卒中的长期经济学效果，结果显示，基于Markov模型分析，丁苯酞氯化钠注射液+丁苯酞软胶囊是较为经济的选择。但是，与苯磺酸氨氯地平片+阿司匹林肠溶片+胞磷胆碱胶囊[28]、注射用尤瑞克林[29]、氢溴酸樟柳碱[30]、银杏内酯注射液[31]、丹参多酚酸注射液[33]、苯磺酸氨氯地平片+阿司匹林肠溶片+胞磷胆碱胶囊[40]、脑苷肌肽注射液[19]以及阿加曲班注射液[5]相比，丁苯酞不具有经济性。在联合用药方面，结果显示，在基础药物、脑苷肌肽注射液、疏血通注射液等治疗的基础上加用丁苯酞或者采用丁苯酞序贯治疗方案，具有更好的经济性[33,36-37]。

3 讨论

丁苯酞是由我国原创的化学药，是一种具有全新机制的脑血管病治疗药物。该药能够改善脑部血液循环和脑代谢，缩小脑梗死面积；减少中性粒细胞浸润和炎症细胞因子的释放；具有线粒体保护作用，通过减少氧化应激，抑制神经细胞和血管内皮细胞的坏死和凋亡；通过抗血小板聚集，抗脑血栓形成[43]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]建议，在临床工作中，可依据随机对照试验研究结果，个体化应用丁苯酞(Ⅱ级推荐，B级证据)。

本研究通过快速HTA法，系统检索和筛选相关文献，对丁苯酞治疗缺血性脑血管病的疗效、安全性及经济性进行综合评价。本研究通过汇总相关文献发现，丁苯酞与其他改善循环的药物相比，或在常规治疗的基础上进行添加治疗，均可以提高治疗有效率，同时改善NIHSS评分、BI评分、ADL评分和CSS评分，并且可改善颈动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块面积，以及血清神经元特异性烯醇化酶、S-100β蛋白和超氧化物歧化酶等实验室指标水平。在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中也提出，急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，丁基苯酞能够显著改善患者的神经功能缺损和生活能力评分，且安全性好[44-46]。一项双盲、双模拟、随机对照试验比较了丁苯酞序贯治疗与奥扎格雷序贯阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中的效果，结果提示，丁苯酞组的临床结局优于对照组，未见严重不良反应[47]。另外，汇总文献发现，尽管丁苯酞干预组与对照组的总不良反应发生率相当，但是丁苯酞在对肝功能的影响方面可能具有一定风险，临床在应用过程中应予以注意。在药物经济性方面，现有的研究证据表明，与对照组相比，丁苯酞干预组是否具有较好的经济性还尚无统一结论，这与对照组治疗方案的差异、丁苯酞的剂型及给药方案的差异、各地区医疗费用的差异以及经济学评价的具体方案不同可能都有一定的相关性。

综上所述，丁苯酞对于缺血性脑血管病的治疗具有一定的疗效及较好的安全性，但经济学方面还有待进一步评估。目前，关于丁苯酞的系统评价/Meta分析、经济学评价质量并不高，因此，仍然需要更多高质量的文献，进一步评价该药的有效性、安全性及经济性，以促进临床更合理用药。