乙酰半胱氨酸泡腾片治疗慢性阻塞性肺疾病的药物临床综合评价Δ

徐晓涵，张志玲，门 鹏，翟所迪#

(1.北京大学第三医院药剂科，北京 100191； 2.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的、可预防和治疗的疾病。以气道和肺泡异常所引起的持续呼吸道症状及气流受限为主要特征，慢性气道黏液高分泌是COPD重要的病理生理特征和临床表现，存在慢性气道黏液高分泌的COPD患者急性加重更频繁，肺功能下降更严重，住院率和病死率也更高[1]。减少气道黏液堆积对COPD患者的治疗很重要。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一种黏液溶解剂，具有抗氧化、抗炎、扩张微血管等药理作用，其口服和吸入制剂在临床上可用于浓稠痰黏液过多的呼吸系统疾病[2]。COPD患者定期使用NAC可减少病情恶化，并适度改善健康状况[3]。NAC原料药呈强酸性且具有硫化氢臭味，对消化道和呼吸道的黏膜刺激大，可能会引起恶心、呕吐、流涕和胃炎等，泡腾片剂型含有二氧化碳源的崩解剂及矫味剂，可通过剂型制备调整NAC的pH、口感和生物利用度[4-5]。乙酰半胱氨酸泡腾片被批准用于治疗分泌大量浓稠痰液的COPD、慢性支气管炎、肺气肿等慢性呼吸系统感染，常规用法用量为成人1日1～2次，1次1片(600 mg)，以温开水(≤40 ℃)溶解后服用[6]。本研究依据《药品临床综合评价管理指南(2021年版 试行)》[7]，通过对乙酰半胱氨酸泡腾片治疗COPD进行临床综合评价，为乙酰半胱氨酸泡腾片临床用药实践和准入决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 分析对象

本研究的药品分析对象为乙酰半胱氨酸泡腾片，患者人群为稳定期COPD患者或慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者。

1.2 证据/数据类型及来源

1.2.1 证据/数据类型：本研究拟纳入包括临床诊疗指南(含专家共识)、系统评价/Meta分析和随机对照试验(RCT)等循证医学证据，药品说明书，以及我国药品价格、采购和销售数据。

1.2.2 证据/数据来源：循证医学研究来源于国内外文献/文摘数据库，包括中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)等中文数据库以及PubMed、Embase、the Cochrane Library等英文数据库。采用药品通用名“乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)”，剂型“泡腾片(effervescent tablets)”或“颗粒剂(Granules)”，或商品名“富露施(Fluimucil)”“金康速力(Jin Kang Su Li)”和“麦可素(Mucosof)”进行检索(检索时间为建库至2022年7月)。药品说明书与药品价格、采购和销售数据来源于药品生产企业和第三方药品市场数据库。

1.3 方法

1.3.1 有效性与安全性：筛选出研究乙酰半胱氨酸泡腾片或颗粒剂的RCT，采用Cochrane Risk of Bias工具评价研究的偏倚风险。比较乙酰半胱氨酸泡腾片组与对照组的临床有效性、安全性；若针对同一患者人群、同一对照组的同类型研究≥3篇，开展定量Meta分析。

1.3.2 经济性：筛选出报道乙酰半胱氨酸泡腾片治疗成本、增量治疗成本、成本-效果比、患者延长的质量调整生命年、增量成本-效果比等经济性指标的研究，开展定量或定性分析。

1.3.3 创新性：根据临床诊疗指南(含专家共识)中与乙酰半胱氨酸相关的推荐意见，分析其满足临床需求的情况，评价其临床创新性；根据相关专利情况，评价其产品创新性。

1.3.4 适宜性：结合泡腾片的制剂特点，根据药品说明书及相关文献信息，围绕药品技术特点适宜性和临床适宜性，从药品有效期和储存/运输条件、用法用量、疗程等(对比品种为其他剂型NAC药品)方面进行适宜性评价。此外，对不同剂型NAC的日剂量进行统计分析，评价乙酰半胱氨酸泡腾片的给药适宜性。

1.3.5 可及性：根据药品价格、采购和销售数据，从药品价格水平、可获得性和可负担性3个方面评价不同厂家乙酰半胱氨酸泡腾片的可及性。

2 结果

最终纳入Meta分析22篇[8-29]，共2 075例患者，其中干预组患者1 052例，对照组患者1 023例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.1 安全性

分别有4篇研究[8-11]和2篇研究[12-13]报告了COPD总体和AECOPD患者不良反应发生情况，使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，乙酰半胱氨酸泡腾片组与安慰剂或空白对照组的总体不良反应发生率相当，差异无统计学意义(OR=1.46，95%CI=0.71～2.99，P>0.05)。乙酰半胱氨酸泡腾片的不良反应轻微，胃肠道反应(恶心、呕吐和腹泻等)、皮肤反应(皮疹、瘙痒等)和头痛等偶尔发生，一般减量或停药即缓解，罕见过敏反应，未见严重不良反应[6,8-13]。

2.2 有效性

使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，除AECOPD患者的动脉血气二氧化碳分压(PaCO2)水平外，乙酰半胱氨酸泡腾片可以改善COPD和AECOPD患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC和动脉血气氧分压(PaO2)水平，以及COPD患者的PaCO2水平，与对照组相比，差异均有统计学意义，具体分析结果数据见表1。

表1 乙酰半胱氨酸泡腾片对COPD和AECOPD患者肺功能、血气分析指标效果的Meta分析结果

对于COPD稳定期患者的急性加重风险，乙酰半胱氨酸泡腾片组与本组治疗前或安慰剂组相比可减少患者1年内急性加重次数(本组治疗前后比较：治疗前(1.83±0.97)次vs. 治疗后(1.17±0.85)次，P<0.05；与安慰剂组比较：乙酰半胱氨酸泡腾片组0.96次/年vs. 安慰剂组1.71次/年，P<0.05)[9,28]，差异均有统计学意义。但另有研究结果显示，乙酰半胱氨酸泡腾片组与安慰剂组患者1年内急性加重率的差异无统计学意义(P>0.05)[29]。

2.3 经济性

1篇成本分析研究[30]结果显示，AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者接受乙酰半胱氨酸泡腾片联合常规治疗，相对于单纯常规治疗，其住院时间显著缩短，住院费用显著减少(10 395.1元vs. 14 588.7元)，差异有统计学意义(P<0.05)；利用其有效性数据进行成本-效果分析发现，每多有效治疗1例患者可以节省315.3元，见表2。提示乙酰半胱氨酸泡腾片联合常规治疗相对于常规治疗更具有经济性。

表2 乙酰半胱氨酸泡腾片治疗COPD的成本-效果分析

2.4 创新性

NAC原料呈强酸性，pH为1.5～2.5，有类似蒜的臭气，且有引湿性[31]。普通片剂、颗粒剂、溶液剂以及雾化吸入剂型在工艺过程中均无法调整其pH，对消化道黏膜刺激大。乙酰半胱氨酸泡腾片加入碱性发泡剂碳酸氢钠，可将pH调整至4左右，降低强酸性对胃黏膜的刺激，并增强稳定性。

2.5 适宜性

乙酰半胱氨酸泡腾片需用温开水溶解后服用，药物溶液气芳香，易拆分零散剂量。与颗粒剂相比，泡腾片可自动崩解，不需手动混匀；与普通片剂和胶囊剂相比，泡腾片更适合儿童、吞咽困难以及对气味敏感等特殊人群使用，有利于提高患者服药依从性。

2.6 可及性

根据易联招采网2021年全国各省执行的中标采购价格数据，按NAC 0.6 g治疗COPD的日剂量计算，乙酰半胱氨酸普通片剂日治疗费用最低(3.69～4.53元/日)，其次为泡腾片(4.49～6.32元/日)，胶囊剂、颗粒剂日治疗费用分别为4.93～6.00、5.68～11.94元/日，吸入溶液日治疗费用最高(18.76～138.40元/日)。乙酰半胱氨酸泡腾片价格水平与普通片剂基本相当，低于吸入溶液。

可获得性方面，乙酰半胱氨酸泡腾片目前为国家基本医保乙类药品，限定支付范围为COPD患者。医疗机构配备情况方面，全国各省、直辖市不同级别医疗机构均有配备乙酰半胱氨酸泡腾片，其中一级及未定级医疗机构占比为65.3%。

可负担性方面，本研究在计算可负担性时使用国家统计局公布的2021年全国居民人均可支配收入35 128元作为参考[32]。由于COPD治疗疗程和用药周期较长，因此，以居民年收入代替日薪进行计算。计算公式为：可负担性=限定日剂量×单位剂量价格×365/居民年均可支配收入。乙酰半胱氨酸泡腾片可负担性均<1，可负担性良好。

3 讨论

本研究结果显示，安全性方面，乙酰半胱氨酸泡腾片总体不良事件发生率与安慰剂或空白对照相当，未发现严重不良事件。有效性方面，乙酰半胱氨酸泡腾片可改善COPD患者的临床疗效、肺功能和血气分析等结局指标，其中FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2水平与安慰剂或空白对照比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，乙酰半胱氨酸泡腾片可减少急性加重风险，验证了其对COPD治疗的临床疗效和安全性。经济性方面，在常规治疗基础上加用乙酰半胱氨酸泡腾片可带来经济学获益。乙酰半胱氨酸泡腾片因药品制剂特点和创新性，在适宜性方面更有利于吞咽不便或对气味敏感的患者人群。根据国内居民收入水平和市场供应情况，乙酰半胱氨酸泡腾片有较好可及性。

本研究尚存在一定局限性：(1)纳入文献中乙酰半胱氨酸泡腾片的使用剂量有差别(0.6～1.8 g/d不等)，另外由于治疗疗程和观察时限的差异(1周至1年不等)，导致结果可能存在一定误差。(2)本研究侧重于已发表文献资料的整合分析，有待结合真实世界数据进一步验证。目前尚无针对COPD患者使用乙酰半胱氨酸泡腾片的高质量药物经济学研究，需进一步探索乙酰半胱氨酸泡腾片在COPD患者人群的经济效益。