麝香保心丸联合伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的临床研究Δ

陈家显，陈 磊，张远生，刘先霞

(海南医学院第二附属医院心血管内科，海口 570100)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由多种原因导致的心室收缩和(或)舒张功能减退引起的一组临床综合征，患者常出现气促、水肿及活动受限[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的呼吸系统疾病，主要表现为持续的气流受限及咳嗽气促等呼吸道症状[2]。CHF和COPD常合并存在，使临床治疗难度加大、病死率升高，给人类健康带来巨大的危害。伊伐布雷定是一种新型选择性窦房结If电流抑制剂，在减慢心率(HR)的同时对心肌收缩力、支气管平滑肌均无不良影响，可安全用于CHF的治疗[3-4]。麝香保心丸具有芳香温通、益气强心的功效，可有效改善CHF患者的临床症状[5]。本研究拟探讨麝香保心丸联合伊伐布雷定对CHF合并COPD患者心肺功能及血清学指标的影响，以期为CHF合并COPD的治疗提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究方案经我院医学伦理委员会审查批准(编号：LW2019813)，选取2019年5月至2021年8月我院收治的96例CHF合并COPD患者，其中男性58例，女性38例；年龄54～75岁，平均(64.76±7.92)岁；包括冠心病58例，高血压71例，肺源性心脏病37例。纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]中的CHF诊断标准及《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[2]中的COPD诊断标准；CHF的病因由冠心病、高血压或慢性肺源性心脏病引起；COPD的慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)分级为Ⅰ—Ⅲ级；纽约心脏协会(NYHA)分级为Ⅱ—Ⅲ级；左心室射血分数(LVEF)<50%；窦性心律，静息HR>70次/min。排除标准：急性失代偿性心力衰竭，血压(收缩压/舒张压)<90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者；存在严重的心律失常、心脏瓣膜病及扩张型心肌病等患者；存在肺结核、肺脓肿和支气管哮喘等其他呼吸系统疾病，以及存在急性呼吸衰竭需要机械辅助通气者；存在严重的肝肾功能不全、自身免疫及血液系统疾病和恶性肿瘤等患者；对伊伐布雷定及麝香保心丸的成分过敏或不能耐受者。通过随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各48例。

1.2 方法

两组患者入院后均参照我国心力衰竭诊治指南及COPD诊治指南给予常规抗心力衰竭及抗COPD治疗，包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)、洋地黄类药物、醛固酮受体拮抗剂、支气管舒张剂、糖皮质激素和茶碱类药物等。对照组患者在常规治疗基础上加用盐酸伊伐布雷定片(规格：5 mg/片)，初始剂量1次2.5 mg，口服，1日2次，2周后根据静息HR调整剂量，每次剂量增加2.5 mg，使静息HR控制在60次/min左右，最大剂量1次7.5 mg，1日2次；若出现静息HR<50次/min或存在心动过缓症状或体征，则予以减量或停止使用。观察组患者在对照组的基础上加用麝香保心丸(规格：每丸重22.5 mg)口服，1次2粒，1日3次。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标

记录两组患者治疗前后的静息HR；进行6 min步行试验(6 MWT)，记录6 MWT距离；使用IE33型心脏彩超仪(荷兰Philips公司)检测LVEF及左心室舒张末期内径(LVEDD)；使用Master Screen PFT型高级弥散肺功能仪(德国JAEGER公司)检测第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FEV1/FVC)及呼气流量峰值(PEF)；使用Cobas E601型全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士ACCU-CHEK公司)检测血清N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及白细胞介素6(IL-6)水平。记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般资料和常规治疗情况比较

两组患者的年龄、性别、基础疾病、心功能分级、肺功能分级和常规治疗情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料和常规治疗情况比较

2.2 两组患者治疗前后心功能比较

治疗后，两组患者的静息HR均较治疗前明显降低，6WMT距离及LVEF均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组患者LVEDD水平与治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者的静息HR较对照组明显降低，6WMT距离及LVEF较对照组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，但观察组患者LVEDD与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后肺功能比较

治疗后，两组患者的FEV1、FEV1/FVC和PEF水平均较治疗前明显升高，且观察组患者较对照组升高更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较

2.4 两组患者治疗前后血清指标水平比较

治疗后，两组患者血清NT-proBNP、hs-CRP及IL-6水平均较治疗前明显降低，且观察组患者较对照组降低更加显著，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血清指标水平比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

治疗3个月期间，观察组、对照组患者的不良反应发生率分别为10.42%、12.50%，差异无统计学意义(χ2=0.10，P=0.75)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较

3 讨论

CHF是各种心脏疾病发展的严重表现或晚期阶段，是全球严重的公共卫生问题之一。据统计，美国约有650万例心力衰竭患者，每年预计有100万例需要住院治疗，其中约50%为射血分数降低的心力衰竭[6-7]。我国35～74岁人群中，心力衰竭患病率为0.9%，每年新发心力衰竭患者约50万例[8]。China-HF研究[9]结果显示，我国住院心力衰竭患者的病死率为4.1%。COPD是严重危害人类健康的疾病，2018年的“中国成人肺部健康研究”[10]结果显示，我国20岁及以上人群COPD患病率为8.6%，40岁以上高达13.7%，提示我国COPD发病呈现高态势。CHF和COPD常合并出现，约30%的心力衰竭患者同时患有COPD，而COPD患者中也有相似的心力衰竭患病率[11-12]。两者严重影响着患者的生活质量、治疗及预后。

HR是心肌耗氧量的决定性因素，HR增快与心血管疾病的发生发展密切相关，是CHF患者不良预后的独立危险因素[13]。合并COPD时，慢性缺氧常引起机体代偿，出现HR增快，另外应用β受体激动剂、茶碱类药物治疗时增加了心动过速的风险。一项针对COPD患者的临床研究结果显示，HR越快，患者的全因死亡率及心血管事件的发生率越高[14]。因此，对于CHF合并COPD的治疗，控制HR具有重要的临床意义。长期以来，β受体阻断剂作为CHF治疗的“金三角”之一，能有效降低HR并改善预后。然而，因其具有负性肌力、房室传导阻滞及诱发气道痉挛等不良反应，其临床应用受到限制。尤其是患者合并COPD时，β受体阻断剂的使用常存在患者不耐受的情况。伊伐布雷定能有效降低HR，减轻炎症反应，抑制心肌重构，从而改善CHF患者的心功能及远期预后[15-16]。同时，伊伐布雷定对心肌收缩力、心脏传导及支气管平滑肌均无不良影响，可安全用于CHF合并COPD的治疗[17]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的静息HR均较治疗前明显降低，说明伊伐布雷定能有效降低CHF合并COPD患者的静息HR。但治疗后对照组患者的静息HR较目标值仍偏高，其原因可能是：(1)HR的降低幅度可能与受试者给药前的基础HR有关。SHIFT研究[18]结果显示，使用伊伐布雷定5～7.5 mg、1日2次治疗HR>70次/min的CHF患者，1、12及32个月后，患者的HR分别降低10.9、9.1及8.1次/min。本研究中，对照组患者使用伊伐布雷定治疗3个月后静息HR降低约10.7次/min，与上述研究结果相似。(2)本研究观察的是CHF合并COPD患者，伊伐布雷定控制HR的效果还受患者呼吸功能以及机体慢性炎症等方面的影响，当患者肺功能受损时，常因慢性缺氧而使HR增快。

麝香保心丸是由麝香、人参、蟾酥、肉桂、牛黄、苏合香和冰片7味中药制备而成的口服药丸，具有芳香温通、益气强心的功效。中医认为，CHF多属“本虚标实”之证，心气亏虚为其本，瘀血内阻、水饮内停为其标。麝香保心丸具有芳香温通、益气强心的功效，对CHF所致胸闷、气促和水肿等症状具有确切的疗效[19]。本研究结果显示，观察组患者治疗后的静息HR较对照组控制更佳，同时心肺功能指标(6 MWT距离、LVEF、NT-proBNP、FEV1、FEV1/FVC和PEF)也较对照组显著改善。其机制可能在于：(1)麝香保心丸具有减轻冠状动脉痉挛，促进心肌缺血区域新生血管形成及侧支循环建立，增加心肌灌注，降低心肌耗氧量的作用，从而有助于减慢患者的HR、改善心功能[20-21]；(2)COPD与中医的“肺胀”相对应，肺胀是因久咳伤肺、肺气亏虚、气道滞塞所致，麝香保心丸中人参具有大补元气、益肺生津的功效，对肺虚咳喘具有良好的疗效，因此，麝香保心丸能改善患者的肺功能，纠正慢性缺氧，从而有助于控制HR；(3)麝香保心丸具有抗氧化应激及抑制炎症反应的作用，有助于改善患者机体功能状态，并降低HR[22]。CRP和IL-6是机体炎症反应的敏感指标，能激活补体，释放氧自由基，介导血管内皮细胞损伤，诱导心肌细胞凋亡及重构。本研究结果显示，治疗后，观察组患者血清hs-CRP及IL-6水平均较对照组明显降低，进一步证实了麝香保心丸联合伊伐布雷定治疗能更加有效地减轻CHF合并COPD患者的全身炎症反应。另外，本研究结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，说明麝香保心丸联合伊伐布雷定对CHF合并COPD患者具有良好的安全性。

综上所述，麝香保心丸联合伊伐布雷定治疗CHF合并COPD患者具有良好的临床疗效，能有效改善患者的心肺功能、降低血清NT-proBNP及炎症因子水平，且不增加不良反应。