金属支架植入治疗肝门部胆管癌研究现状*

李金鑫 蔡萌强 刘君颖△

1.河南中医药大学第一临床医学院 (河南 郑州, 450000) 2.河南中医药大学第一附属医院消化内镜中心

胆管癌指胆管系统衬覆上皮所发生的恶性肿瘤,按其部位可分为肝内胆管癌(ICC)和肝外胆管癌(ECC)。ECC又可分为肝门部胆管癌(HCCA)与远端胆管癌,其中HCCA是临床最为常见的胆管癌,约占胆管癌50%以上[1,2]。目前,首选的治疗方式是根治性手术切除[3],但其常起病隐匿,早期常无特殊临床特征[1],多在体检或影像检查时发现,就诊时往往处于晚期,丧失了手术切除的机会。因此,对于不可切除的HCCA,姑息性治疗成为治疗的关键。近年来,金属支架植入成为姑息性治疗的常用手段,国内外关于金属支架植入治疗HCCA的研究不断涌现,为HCCA治疗提供了多种可能。故本文就金属支架植入治疗HCCA研究进行综述。

1 金属支架植入治疗

1.1 支架类型的选择 目前,临床上使用的金属支架主要是未覆膜金属支架(USEMS)和覆膜金属支架(FSEMS)。其中FSEMS可分为完全覆膜金属支架(FCSEMS)与部分覆膜金属支架(PCSEMS)。因支架的作用特点不同,支架可分为自膨式支架和球囊扩张式支架,其中自膨式支架使用最为广泛。USEMS具有网孔结构,可嵌入胆管组织中,能够牢固定位;同时,网孔结构可降低胆管侧支阻塞的风险。但是USEMS也存在着缺点,一方面,由于网孔结构的设计,肿瘤可向支架腔内生长,这会提高支架闭塞的风险;除了肿瘤的过度生长之外,支架也容易被胆汁污泥和食物残渣堵塞。另一方面,支架堵塞后,支架难以移除也增加了后续治疗难度。FCSEMS是将一层有机薄膜覆盖在支架表面,以此来抑制肿瘤组织向支架腔内生长。因此,与USEMS相比,FCSEMS能够在一定程度上避免肿瘤向支架腔内的浸润生长,使支架通畅期延长,但FCSEMS放置后,其固定较差,容易发生移位。PCSEMS的支架末端未覆膜,其结合了USEMS与FCSEMS的优点,与USEMS相比,减少支架堵塞发生的几率;与FCSEMS相比,降低了支架移位的可能性[1,4-7]。也有研究提出,支架无法提高存活率,但USEMS引起胆囊炎和胰腺炎的风险较低,并且迁移率明显低于FSEMS[8]。

当前,患者的预期寿命对金属支架的选择具有影响。根据HCCA内镜和介入治疗的亚太共识建议,在Bismuth Ⅱ～Ⅳ HCCA患者中,预计生存期超过3个月,金属支架在疗效和成本效益方面优于塑料支架[9]。Daroczi等[10]的一项研究也指出,若HCCA患者预期寿命>2个月,首次植入支架治疗时应首先考虑金属支架,而患者预期寿命更短,则应考虑植入塑料支架。此外,关于不同类型金属支架临床治疗效果优劣的研究也一直在展开。一项回顾性研究评估了FCSEMS作为恶性胆道狭窄的一线治疗疗效。研究表明,与USEMS、塑料支架相比,FCSEMS显著延长中位支架通畅期(145 d/110 d/C34 d);但FCSEMS的胆道败血症发生率高于塑料支架(17.8%/4.7%);胰腺炎发生率也高于USEMS(7.8%/1.0%)。使用FCSEMS作为远端恶性胆道狭窄的一线管理,有更长的通畅期和更低的并发症发生率。但是,与USEMS相比,胰腺炎的发生率更高,需要在大型随机对照试验中进一步评估[11]。

一些新型金属支架也开始应用于临床,并取得良好的临床效果。一项试点研究表明使用新设计的Y型双侧金属支架治疗肝门部胆道恶性梗阻是有效可行的。该研究纳入14例不可切除的肝门部恶性胆道梗阻患者(Bismuth Ⅱ～Ⅳ型),均接受新设计的Y型双侧金属支架治疗。结果显示:技术和临床成功率分别为100%和92.9%。放置支架1个月后,血清平均胆红素水平显著下降(P<0.01)。中位支架通畅性和总生存时间分别为281 d和381 d[12]。另一项研究指出,新型细长型金属支架在恶性肝门胆道狭窄的内镜下双支架逐个放置是有效可行的。这项研究包括45例无法切除的Bismuth Ⅱ型或更高级别恶性肝门胆管狭窄患者。使用逐个支架的模式将一对细长的金属支架依次放入肝内导管,技术成功率为100%,44例患者(97.8%)取得了临床成功,45例患者中有23例发生支架故障,其中15例接受了双侧塑料支架植入。再次干预的技术成功率为100%,整个组的中位总生存期为229 d[13]。

1.2 支架置入方式的选择 经内镜逆行性胰胆管支架植入(ERCP)和经皮肝穿刺胆道支架植入(PTCD)是支架放置的主要方式。对于这两种植入方式孰优孰劣的争论一直在进行。一些研究认为PTCD在临床效果上优于ERCP。汪向飞等[14]对比了两种支架植入术姑息治疗HCCA的疗效,得出结论:HCCA患者应用PTCD姑息治疗,与ERCP相比,可以有效提高胆道支架植入成功率(93.5%/77.4%),改善黄疸症状(93.6%/74.2%),减少并发症的发生(22.6%/42%),值得推广和应用。Zhu等[15]进行的一项研究也提出了类似观点,PTCD和ERCP联合金属支架植入均能有效延长HCCA患者的生存时间(237 d/252 d),但ERCP组的胆道感染率较高(52.4%/20.0%),尤其是Bismuth Ⅲ/Ⅳ HCCA患者(58.3%/14.3%)。然而,一些研究提出了不同意见。徐刚[16]指出ERCP支架植入与PTCD解除胆道恶性梗阻疗效相近,但ERCP术后胆道通畅时间、生存期长,并发症少,住院时间短。因此,对于肝外胆道恶性梗阻患者,采用ERCP临床疗效更好,安全性更高。柴慈曼等[17]进行的一项研究也展示了ERCP的优越性,研究指出经PTCD与ERCP支架植入均是治疗恶性胆道梗阻患者的有效方式,能改善黄疸、实现胆道引流,对肝功能影响与术后生存时间相似;但与PTCD相比,ERCP并发症较低且住院时间和费用较少。对于支架放置途径的研究仍在进行,支架最佳植入方式仍需进一步探讨。

1.3 支架数量的选择 一般认为,减轻黄疸症状只需引流超过25%肝体积的胆管区域[18]。而引流超过50%的肝脏体积是恶性肝门部狭窄尤其是Bismuth Ⅲ型HCCA引流效果的重要预测指标[19]。为达到支架植入预期的治疗效果,往往需要根据患者的个人情况,选择不同数量的支架或单侧与双侧引流。需要注意的是,支架放置时,应避免对萎缩肝段进行引流,因为该引流不会改善肝功能、引流效果或存活率[20],并且可能会增加胆管炎的风险[19]。一项关于HCCA单侧和双侧金属支架植入的荟萃分析结果显示,与双侧金属支架相比,单侧金属支架对HCCA患者的临床疗效相似,并发症发生率较低(4.5%/11.5%)[21]。这与一些研究的观点不谋而合。一项多中心国际研究指出,对于胆管癌患者,单侧和双侧支架引流具有相似的技术和临床成功率,然而,双侧支架具有更高的死亡风险(70%/52%)和更多的不良事件(17%/0)[22]。Yin等[23]的一项回顾性单中心研究比较了经皮插入单侧和双侧金属支架治疗HCCA的疗效,研究发现,单侧和双侧金属支架的插入在HCCA患者中表现出相似的临床疗效和长期结果。单侧和双侧金属支架插入技术成功率分别为92.2%(47/51)和95.3%(40/42);临床成功率分别为95.7%(45/47)和97.4%(38/39),并且两组的中位通畅期与平均总生存期无显著差异。因此,在临床上,对于Bismuth Ⅰ型HCCA患者,使用单侧支架引流可能是更好的选择[17]。

对于Bismuth Ⅱ～Ⅳ型HCCA患者,为引流超过50%的肝脏体积,通常需要双侧支架植入。当必须在胆管树放置多个金属支架时,可以使用两种不同的技术:套入式(SIS)和并排式(SBS)[24]。当前,不少学者研究这两种支架放置方式,并对比了SIS与SBS的临床效果。Ishigaki等[25]进行的一项回顾性对照研究比较了通过SBS和SIS方法放置双侧金属支架治疗肝门恶性胆道梗阻的临床结果。研究表明,除了SBS中有较高的不良事件发生率(包括术后胰腺炎)的趋势(46%/23%)之外,SIS和SBS的临床结果在无法切除的肝门恶性胆道梗阻患者中无显著差异。而Shim等[26]指出,对于晚期恶性肝门部梗阻,双侧SIS部署比SBS方法具有更高的技术可行性,在临床成功、不良事件或闭塞率方面没有差异。SIS与SBS两种支架放置方式的优劣目前尚无定论,放置双侧支架时,要结合患者具体情况、操作的困难程度以及操作者的水平等多方面考虑。

2 金属支架联合局部疗法

2.1 金属支架联合射频消融(RFA) RFA的工作原理是利用高频交流电通过双极探头发射热能,进而引起局部组织坏死[27]。RFA是一种有效的局部消融疗法,已广泛用于许多实体器官恶性肿瘤,尤其是肝细胞癌[28]。胆管腔内RFA技术是RFA技术的延伸,是在内镜或PTCD的引导下对胆管内肿瘤梗阻区域进行消融处理,然后在消融区域放置胆道内支架,来延长胆管内支架的通畅引流时间[29]。自2011年,Steel等[30]首次运用RFA治疗人类恶性胆道梗阻以来,RFA在胆管疾病治疗方面得到了广泛应用,其中RFA联合金属支架治疗HCCA的研究也在一直进行。

有研究指出RFA联合金属支架与单纯SEMS植入相比,临床疗效并无明显差异。一项研究结果显示,胆道RFA后,行金属支架植入治疗不可切除地恶性肝门梗阻,与单纯金属支架植入相比,支架通畅性或患者生存率无明显差异[31],Albers等[32]也提出了类似观点。RFA作为金属支架植入的补充对通畅率或生存率没有积极影响。但是也有学者认为RFA联合金属支架在延长支架通畅期方面具有优势。Cui等[33]指出,对恶性胆道梗阻患者,放置胆道金属支架的同时加腔内RFA与单独放置支架相比,两组患者生存期相当,但RFA支架在支架通畅性方面给恶性胆道梗阻患者带来了治疗优势,特别是对胆管癌患者,RFA联合金属支架组在一期支架开放度(7.4个月/4.3个月)和二期支架开放度(12.6个月 /5.0个月)均占有优势。Andrasina等[34]进行的一项随机研究指出,胆道RFA后行金属支架植入治疗恶性胆道狭窄与单纯金属支架植入术相比,仅在胆管癌所致狭窄的患者中,通畅率增加(9.6个月/4.5个月);另一方面,这项随机临床研究未显示生存率的改善。除了上述观点之外,有部分学者提出,RFA联合金属支架不仅在延长支架期具有优势,同时也能延长患者生存期。张亚飞等[35]进行的一项研究对比了单纯ERCP治疗与ERCP联合RFA治疗恶性胆管肿瘤合并梗阻患者的临床效果与短期预后。研究发现,ERCP引导下腔内RFA联合支架植入治疗,可显著改善黄疸及肝功能情况,且可有效延长胆道通畅时间[(9.87±2.23)个月/(6.23±1.78)个月]及生存时间[(16.45±4.32 个月/(10.58±3.68)个月]。谢炬平等[36]提出经ERCP引导下RFA联合支架植入术可有效改善胆道梗阻,明显延长胆道支架通畅时间和生存时间。目前,不同学者对RFA联合金属支架治疗HCC的疗效观点不一,仍需要进一步的研究。

2.2 金属支架联合I-125粒子 I-125粒子半衰期为59.6 d,可持续性低剂量放疗不断杀死亚致死性及潜在致死性损伤的肿瘤细胞[37]。I-125粒子联合金属支架治疗HCCA已在临床中运用,其疗效已得到一些学者的认可。贡桔等[38]进行的一项研究指出I-125粒子胆道内照射支架不仅可引流胆汁,减轻黄疸症状,还可近距离内照射胆道肿瘤,起到治疗作用,可延长患者生存时间,有效治疗HCCA致恶性梗阻性黄疸。无独有偶,庞青等[39]进行的一项实验比较了单纯经皮肝内胆道支架植入术(PTBS)与PTBS联合I-125粒子植入治疗晚期肝外胆管癌的疗效。实验发现,对于晚期肝外胆管癌患者,PTBS联合I-125粒子植入在改善肝功能、抑制胆道再梗阻、延长生存时间方面优于单独PTBS。一项单中心回顾性研究也指出,对于不能手术的HCCA患者,放射性支架(USEMS与I-125粒子)与正常支架相比,放射性支架置入术对不能手术的HCCA患者有效且安全,可延长支架通畅期(226 d/165 d)和生存期(256 d/198 d)[40]。并且,对于HCCA,不管是单侧还是双侧植入放射性支架,临床效果都是相似的[41]。综上,金属支架联合I-125粒子治疗HCCA在临床中是安全可行的,是治疗HCCA的有效有段。

2.3 金属支架联合光动力疗法(PDT) PDT的治疗基础是光动力效应,其作用原理为:经静脉注射光敏剂后,肝脏等组织可吸收一定量的光敏剂,采用特定波长的激光进行照射,组织吸收的光敏剂被激发后将能量传递给周围的氧,形成高活性单态氧。单态氧可与周围的生物大分子发生氧化反应,从而产生细胞毒性,起到杀死肿瘤细胞的作用[42]。近年来,金属支架联合PDT逐渐运用于治疗HCCA,国内外相关研究不断涌现。有研究表明,对于不可切除的HCCA患者,相较单纯金属支架治疗,PDT术后放置金属支架组显著延长了中位支架通畅期(244 d/177 d,P<0.05)和中位生存期(356 d/230 d)。并且两组的早期并发症发生率相似(PDT组17%,对照组13%),该实验指出PDT联合金属支架治疗HCCA起到积极作用[43]。卫怡蓉等[44]进行的一项实验也展示相似的结果:ERCP引导下PDT联合胆道金属支架植入较单纯胆道金属支架植入可显著延长患者的支架通畅时间及生存时间。一项荟萃分析结果显示,治疗不可切除的胆管癌时,无论使用金属支架还是塑料支架、PDT联合组生存期均明显优于单纯支架组,若使用金属支架,结果显示PDT联合组总体生存率较对照组显著延长[45]。但是目前PDT也存在诸多限制,如光敏剂价格昂贵,光敏剂过敏,注射光敏剂时易发生光敏反应,光敏剂代谢较慢,术后患者需要避光等。随着新型光敏剂的开发及PDT技术的不断发展,PDT联合金属支架治疗HCCA将有更加广阔的前景。

2.4 药物脱洗支架 胆道金属支架置入后,由于肿瘤进展、肉芽组织增生以及胆泥沉积等原因,易导致支架堵塞,影响引流效果。将药物纳入胆管支架,理论上可以通过减少细菌定植和生物膜形成来降低支架内部故障率。目前,选择的药物可以大致分为两类:理论上抑制细菌附着和生物膜生成的药物和理论上抑制细菌生长和诱导胆管树消毒的抗菌剂[46]。一项关于吉西他滨和顺铂洗脱金属胆管支架治疗肝外胆管癌的动物研究,是第一个将双重化疗药物应用于药物洗脱支架的研究,这种新型吉西他滨和顺铂洗脱支架能够在局部维持连续,稳定的药物释放,并有效地抑制体内外肿瘤生长[47]。Jang等[48]进行的一项动物实验指出使用吉西他滨洗脱支架可以通过抑制恶性胆道梗阻的向内生长来提高支架的通畅性。目前,药物脱洗支架的相关研究仍然很少,且多为动物研究,需要进一步的研究明确其疗效。

3 总结与展望

由于HCCA早期起病隐匿,缺乏特征性表现,就诊时多已处于晚期,失去了手术切除的机会。放置胆道支架是当前的首选治疗手段,胆道金属支架植入治疗HCCA在临床上得到广泛运用。但由于肿瘤进展、肉芽组织增生以及胆泥沉积等原因,易导致支架堵塞,影响引流效果。近年来,金属支架与RFA、PDT、I-125粒子等的联合治疗逐渐运用于HCCA,改善了HCCA患者生存期以及生活质量。此外,药物脱洗支架治疗有望成为HCCA患者姑息治疗的替代策略。