代谢相关脂肪性肝病从脑论治的理论基础与中医实践*

皮珊珊 邓金燕 张卓然 郭 一 李 萌 赵 丹 杜宏波,3△

1.北京中医药大学 (北京, 100029) 2.北京中医药大学东直门医院 3.北京中医药大学肝病研究所

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是全身代谢综合征在肝脏的表现,其流行率与肥胖、糖尿病等糖脂代谢疾病紧密相关[1]。当前,该病已跃居我国肝脏疾病之首,并且是隐源性肝硬化及部分肝癌的重要病因。然而,快速增长的MAFLD至今仍缺乏理想的治疗策略及有效药物[2]。本团队结合中国传统医学服药辟谷及消渴病中消的治疗实践经验,围绕MAFLD的深层发病机制,提出了脂肪肝“从脑论治”学说并初步构建了临床治疗方法,取得了较为理想的临床效果。现将其理论基础及相关实践经验介绍如下。

1 超量摄食与低代谢模式构建的自然选择优势

生命的本质特征是特定遗传物质的传递与独立于环境的新陈代谢。30亿年来,复杂严酷的自然环境,迫使生命体演化出了复杂的新陈代谢模式以实现遗传物质的传递。在动物界,超需求能量摄入、能量储备与低能耗控制共同奠定了多数物种在恶劣生存环境下的竞争优势。

人类也不例外,在恶劣生存压力下,多数个体显示出了超量进食、糖脂转化与脂肪存储以及低能耗控制的代谢特征[3]。在食欲中枢控制下,人类能够天然识别并偏嗜高热量食物[4],同时具有非饥饿状态下的摄食能力。与此同时,在“节约基因”作用下[5],机体尽量保持向内转化与存储能量。非极端情况下,机体并不启动以“懒动”为主要特征的低能耗模式,但会保持能量摄入增加,启动糖脂转化与脂肪储备的生理机制[6]。必须承认,拥有上述代谢模式的群体在漫长且恶劣的进化环境中获得了更大生存优势,其相关基因得到更大程度保存并传递[7]。

在这一过程中,脑内的食欲中枢是摄食调节的关键部位,而胰岛素在食欲调控、糖脂代谢中发挥了中心调节作用,同时也为代谢综合征的产生埋下了伏笔。

1.1 MAFLD是经典代谢模式与新生存环境之间的矛盾 人类是目前动物界进化最为成功的代表。作为自然选择的胜出者,人类进化摆脱了强化尖牙利爪的“武胜”策略,选择了以大脑演化为特征的更高维度的“智胜”策略。智力维度的进化,让肢体柔弱的人类拥有了认识与改造自然的能力并第一次实现了物质生产的相对剩余。

社会组织形态下,生产力实现了加速提升。尤其是农业社会及工业革命以来,食物生产快速增加。在当今世界,粮食总产量已经与人类需求相差不大。然而,随之而来的是疾病谱的大幅度变化。在全球范围内,肥胖、脂肪性肝病、糖尿病、冠心病等代谢相关疾病,正迅速取代传染病与营养不良等相关疾病,成为亟待解决的重大健康卫生问题。曾被自然选择背书的优势代谢模式,在人类创造的新生存环境中转化成了重要疾病根源。人类智慧创造的自然选择新赛道正将自身推向悬崖边缘,而MAFLD无疑是一张黄牌警告。

从病理角度看,MAFLD为代表的代谢综合征,是以胰岛素抵抗为主要特征的糖脂代谢紊乱疾病。但从进化角度看,MAFLD是人类经自然选择获取的经典代谢模式在新生存环境下的适应障碍。

1.2 食欲调控是MAFLD治疗中的关键靶标 由超需求能量摄入、能量储备与低能耗控制共同构建的经典代谢模式,在新的生存环境下,正面临严峻的适应性挑战。但生命总能找到出路,人类智慧更不会随意放弃。在解决这一挑战中,食欲调控尤其值得重视。截至目前,MAFLD的传统治疗方式仍存在重大瑕疵。基于能量平衡理论的饮食节制方案,虽然有效但极易反弹。饮食限制无疑是治疗脂肪性肝病、肥胖及代谢综合征非常直接且快速的方式。然而低能量带来的躯体及精神层面不适,不但与人类高能量摄入的深层欲望相违背,而且极易导致基础代谢降低与食欲亢进等躯体功能紊乱。辟谷、轻断食、限时进食等饮食干预方式各有特色,但均存在高反弹问题[8]。加强体育锻炼也有明显疗效,但运动损伤的潜在危害及运动停止后的反弹问题并不弱于饮食控制[6]。而基于肝脂代谢及胰岛素抵抗的保肝、降糖、控脂等常规治疗方案,目前尚无明显成功案例。

基于前期MAFLD的管理及治疗经验,本团队认为,相较于运动及保肝、降糖、控脂等药物干预措施,更应当重视脑中食欲中枢作用,以食欲中枢为靶标,将患者逐步降低能量摄入置于首要地位。其中,适度抑制患者摄食欲望是稳定且持续改善代谢综合征的关键。从临床经验看,摒弃简单的能量剥夺思路,以脑中食欲控制为目标,科学调整饮食结构和启动围绕食欲的药物治疗可以降低患者主动摄食量,减少治疗早期的不适,提升饮食模式塑造的成功率,是解决MAFLD的可行思路。

现代研究显示,脑中食欲中枢具有较为复杂的调节机制[9],其功能主要与下丘脑的饱食中枢与饥饿中枢有关。由神经肽Y(NPY)、刺鼠基因相关蛋白(AgRP)介导激活摄食行为,阿片促黑素原(POMC)、可卡因-安他非明转录调节肽(CART)神经元介导激活抑食行为。通过多种食欲调节通路,构建了食欲调节的基础网络[10]。同时,摄食行为又与中脑多巴胺奖赏环路系统相关,以正反馈机制,通过增强精神层面的愉悦感以维持食欲。食欲调节中枢在脑,其精神、神经性异常改变[11],均可致摄食中枢活化,致使食欲异常亢盛。美食的色香味信号刺激、肥胖导致的瘦素钝化等因素均可使得食欲中枢对饱食信号的敏感性降低[12,13],活化大脑奖赏系统,抑制饱食中枢活性,增加超量摄食行为的发生。脑中食欲中枢直接影响摄食行为,在当前代谢综合征高发的环境下,对于摄食中枢的抑制研究及饱食中枢的敏化研究是未来需要关注的重要方向[14]。

2 中医食欲抑制治法上的初步实践

中医药在脾胃功能对于机体的影响方面一向颇为关注。传统观点认为,脾胃为后天之本。食欲正常是脾胃功能正常的重要表现,食欲强弱与脾胃运化功能之间的协调是脾胃脏腑功能正常的基础。然而针对食欲的理论探讨并不系统。一般认为,食欲是广义胃气的外在体现,胃气盛则食欲佳,胃火炽则食欲亢,胃气虚则食欲弱,胃气滞则纳食呆。同时,古人也认识到,饥饿感与人的食欲并不完全是一个概念,如胃阴虚时,虽饥而不欲食。同时,食欲虽出于胃气,又常为脑神及其他脏腑失调所干扰。如忧思伤脾时可出现默默不欲饮食;暴怒伤肝时可出现口苦胁胀而不知饮食;心阴不足如百合证时,可出现“意欲食复不能食,常默默”,“不欲饮食,恶闻食臭”;热证伤神时,可出现“有病温者,……狂言不能食”等多种与食欲有关的情况。

中医药在食欲调控方面也有同样的特点,治病多关注脏腑虚证。在对食欲认知上,以弱为病,以强为常。体现在治法上有醒胃、开胃、芳化等方式,在中药中有山楂、鸡内金等开胃之品,在方剂中有保和丸、健胃消食片等开胃消导之类。然而,对于食欲过强的问题则论述极少。目前较为公认的关于食欲抑制的实践为明代所确立的消渴病三消理论,其中确立了中消的病机论述和治疗方法,该法以阳明气分热盛为其核心病机,立白虎汤类方为其专病治法,后世论述未见越其藩篱者。事实上,隋唐以来道家辟谷术的流行,为探索饮食剥夺后的食欲亢进提供了另外的思路[15]。在辅助辟谷的多种药物中,补气安神药物的使用对于降低摄食欲望有其重要的价值[16]。尽管缺乏完善的理论体系支持,但现代药理研究提示,辟谷辅助药物中常用的黄精、柏子仁等多种药物,对于抑制食欲具有一定的作用。至于近代罂粟类毒品滥用,则用较为极端的方式展示了部分药物可以直接抑制食欲中枢而产生闭食妨胃作用,甚至可以令人形容枯槁。

事实上,中医药的丰富实践早已开启了对食欲的临床调节探索。受治疗需求、时代认知等多种因素影响,既往学术研究多致力于提升食欲,对于抑制食欲的研究虽有一定发展与实践积累,但明显偏于薄弱,无法满足当前对于食欲调控的需求。

3 MAFLD从脑论治学说的初步临床实践

在新的生活环境下,食欲偏盛是MAFLD及代谢综合征产生的内在原因,对食欲的科学管理是减少个体代谢性疾病的关键环节。具体来说,MAFLD的治疗必须跳出以肝脏为中心的局限,将管理及治疗的目标锁定在降低患者能量摄入方面,以脑中食欲中枢的调控为具体靶标,实现MAFLD的从本论治。在前期实践中,我们认识到,胰岛素抵抗介导的抑食障碍多与胃火炽盛相关,是早期管理的关键环节;能量摄入减少后导致的摄食欲望偏亢多与中气亏虚相关,是中后期管理的关键环节。在临床实践中,我们围绕上述两个环节,以食欲调控为中心,基于胰岛素抵抗程度进行分期论治,设计和完善了MAFLD的两阶段中医治疗方案,方案中包含诊断原则、饮食管理原则、运动锻炼与中医药治疗原则。经过2年多的实践,上述方案取得了较好的临床疗效。

3.1 MAFLD的胰岛素高抵抗阶段 MAFLD的胰岛素高抵抗阶段是指患者血清HOMA-IR水平超过5的阶段。其治疗主要手段为:①饮食干预:建议施行低碳水化合物饮食方案,鼓励患者学习并严格实践无碳水饮食模式,充分剔除食物中的碳水化合物,按照自身进食意愿进食无碳水食物,鼓励摄入优质蛋白质及脂肪,注意足量饮水及蔬菜摄入。不建议患者节食;②运动模式:推荐进行中等强度有氧运动,建议患者按照个人身体素质及意愿从事轻体力活动,不鼓励大量运动锻炼,始终以膝、髋、腰保护为核心点;③中医药防治方面:本阶段核心病机为胃火炽热,临证可治以清胃活血安神饮,其组方为:知母、公英、黄芪、黄精、柴胡、赤芍、生甘草、川牛膝等。

在此阶段,高胰岛素抵抗会钝化饱食机制,碳水化合物氧化供能效率欠佳,患者表现为胃火炽盛,食不知饱,疲倦乏力。在此阶段,其中医显证病机主要表现为阳明气分化热,上扰元神,故而出现明显的食欲亢盛。根据临证经验,认为阳明气分化热的内在原因为血行郁滞所致的气化差异,在经脉层面表现为气血郁滞与气滞化热,而在络脉层面则存在气血不足与气虚生寒。通过持续的低碳水饮食及清胃热治法,可减轻体内的高胰岛素血症,抑制过度亢奋的食欲;通过补气活血治法可改善经与络之间的血行郁滞与气化差异,改善乏力症状。本阶段治疗目标,是实现患者由常规饮食向低碳水化合物饮食的平稳过渡,并降低其亢盛食欲水平,实现总体能量摄入的下降,突破糖代谢屏障,启动体内脂肪代谢,实现体重的初步下降与肝脏脂肪变的改善。

3.2 MAFLD的胰岛素低抵抗阶段 MAFLD的胰岛素低抵抗阶段,是指患者血清HOMA-IR水平低于5但超过2.5的阶段。其治疗主要手段为:①饮食干预:低碳水化合物饮食方案可贯穿始终,鼓励患者继续坚持低碳水饮食方案,鼓励摄入蛋白质及脂肪,保持足量饮水,结合基础代谢情况进行摄入总能量规划及饮食管理;②运动模式:无氧运动为本阶段首选运动模式。建议患者根据其个人体能及特点,尽量进行增肌训练,尤其以腰腹部的核心肌群为主,以保持良好的基础代谢水平,本阶段仍需密切关注膝、髋、腰的保护;③中医药防治方面:本阶段核心病机为脾气亏虚,临证可治以健脾活血醒神饮,其组方为:黄芪、黄精、苍术、白术、郁金、石菖蒲、柴胡、赤芍、生甘草、川牛膝等。

在此阶段,胰岛素抵抗钝化的饱食机制有所恢复,碳水化合物氧化供能效率有所提升,肝脏及全身的脂肪代谢较前更为活跃,但总体状态并不稳定,总能量摄入的下降仍会间断激发患者摄食欲望。在此阶段,其中医显证病机主要表现为脾气亏虚,元神虚躁而致食欲的间断亢进,而其潜在病机为脾气亏虚为中心的气虚血瘀与气虚生寒。通过健脾化湿、补气活血之法,可稳定元神虚躁所致的食欲偏亢,助养四肢肌肉增加气化生阳,最终实现脏腑内痰湿瘀浊的去除。本阶段治疗目标,是使患者维持稳定的低碳水饮食习惯,并稳定下降的食欲,将摄入能量控制在合理水平,逐步改善体脂率,实现体重的稳定下降与脂肪性肝病的持续改善。

4 总结

MAFLD是全身代谢综合征在肝脏的表现,并非仅仅局限于肝脏的疾病,更是新生存环境与既往优选代谢模式之间的矛盾表现。食欲亢进在MAFLD的形成中具有基石性作用。“见肝之病,知肝传脾”是已病防变的经典;“见肝之病,知变在脑”则是治病求本的临床应用。通过饮食管理,运动干预及中医药防治等综合手段,抑制MAFLD患者过于亢盛的食欲,将能量摄入控制在合理范围,是该病治理的关键策略。中医药在食欲抑制领域虽然有一定实践,但其理论及实践仍较薄弱。基于食欲中枢为关键靶标建立的“从脑论治”体系已有一定的临床经验并取得了一定临床疗效,不揣浅陋,与同道共飨。