“态靶因果”辨治方略在代谢相关脂肪性肝病中的应用*

龚 汶

河北省沧州中西医结合医院消化内科 (河北 沧州, 061000)

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是指符合超重/肥胖或2型糖尿病或代谢功能障碍的具有肝脏脂肪变证据的疾病[1],其发病率逐年升高,MAFLD相关肝硬化、肝细胞癌也逐年增多。疾病早期可无明显症状,多由体检发现,在疾病的不同阶段,临床可出现不同程度的胁痛、黄疸、肝脾大、腹水等症状。病证结合的诊疗模式指导中医临床实践多年,但中医整体观被割裂的弊端也逐渐显现,仝小林院士提出的“态靶因果”辨治方略可取长补短,能更好地指导MAFLD的中医临床诊疗。

1 “态靶因果”辨治方略简介

西医以还原论为主,可以借助解剖、病理、检验、影像等方法长于从结构微观方面认识疾病;而中医以系统论为主,借助望闻问切收集四诊资料,长于宏观调态辨证。疾病是复杂的,目前中西医都远远没有清楚认识疾病。“态靶因果”辨治方略就是将西医微观识病与中医宏观调态相结合,在中西医双重视角整体全程把握疾病的前提下,充分继承传统中医辨证论治经验,尽可能将现代中药药理研究成果应用于临床,同时积极探索中药改善症状及临床核心指标,促进中西医深度融合,加深对疾病的认知[2]。

2 “以病为参”——全程把握疾病

由于翻译错位造成中医功能藏象与解剖脏器对应的错位[3],解剖肝脏应归属于中医脾藏。脾主运化、散津(精)、统血、主肌肉功能可以很好地与肝脏消化、营养物质代谢、凝血因子与抗凝血因子平衡等功能及病理变化相对应。张启明教授通过医案数据库,利用Logistic回归分析筛选得出脾藏常见症状,这些症状是脾藏运化、散精、统血、主肌肉功能异常的体现,其中纳差、腹部胀大、水肿、乏力、便血、白睛黄染等症状与肝脏疾病常见症状是一致的[4]。因而,肝脏疾病的中医病位在脾藏。现代医学认识到肝脏疾病存在“肝炎、肝纤维化→肝硬化→肝癌”的发展模式,在MAFLD诊疗中要充分把握疾病发展规律,积极治疗,预防疾病传变,这也体现了中医治未病的理念。

3 “以态为基”——中医通过调态治疗肝病

中医认为人的健康状态是“阴平阳秘,精神乃治”。疾病是在病因的作用下,机体邪正交争,阴阳失调,出现具有若干特定症状和各阶段证候的演变过程[5]。仝小林院士指出中医需要重新认识疾病过程中不同阶段的核心病机——“态”,通过“态”的变化把握疾病全过程,在疾病阶段态之下又可以分不同证候辨证论治[6]。MAFLD患者中医脾藏功能失常,初期影响脾藏运化、散津功能,津液代谢异常,湿浊内生,形成湿浊态。湿浊是津液转运的营养物或代谢物存积而形成的病理产物,临床表现为黄疸、头身困重、乏力、面垢眵多等症状,也可出现血脂、血糖、尿酸、血酮指标异常。脾藏功能异常加重,并进一步影响肾藏主水功能,津液输布异常,表现为腹腔积液、水肿、便溏等症状[7],此阶段患者可同时伴有腹壁静脉曲张、上肢及胸背部蜘蛛痣、肝区刺痛并夜间加重、舌质紫黯等血瘀表现[8],水瘀互结,形成水瘀态;脾藏功能异常进一步加重,酿生癌毒,癌毒蓄积,形成癌毒态[9]。肝脏疾病的中医进展规律总结为三态:湿浊态→水瘀态→癌毒态;在肝脏疾病的不同阶段,中医脾藏功能异常侧重不同,程度亦不同,湿浊态以脾藏运化、散津功能异常为主,水瘀态时上述功能异常进一步加重并影响肾藏主水功能,同时出现脾藏統血功能异常,随着疾病进展,脾藏功能全面减退,故健脾应贯穿肝脏疾病治疗的全过程,不同阶段治法用药存在差异。湿浊态以祛湿化浊为主,水瘀态以利水活血为主,临床可选用大腹皮等理气利水药或益母草、泽兰、水红花子等利水活血药治疗。癌毒态以抗癌解毒、软坚散结为主,软坚散结实证可使用三棱、莪术;虚证使用牡蛎、鳖甲。孙桂芝教授治疗肝癌常使用黄芪、莪术、桃仁、虎杖、九香虫等药,藤虎汤(藤梨根、虎杖)为肝癌抗癌解毒效方[10]。依据肝脏疾病相关诊治指南及医案数据库分析结果,不同阶段肝脏疾病基本都存在以下5个证型[5]:脾虚湿盛证:胁肋胀满以右侧为重、倦怠乏力、体型肥胖、头身困重、舌淡苔白腻、脉弦滑,治宜祛湿化浊,以胃苓汤为主方加减;脾胃湿热证:胁肋胀痛以右侧为重、纳差、恶心、呕吐、尿黄、舌红苔黄腻脉滑,治宜清热化湿,以茵陈五苓散合三仁汤为主方加减;瘀血停滞证:胁肋部刺痛以右侧为重、或胁肋下痞块、纳差、脘腹满闷、面色晦暗、舌暗淡伴瘀斑苔腻、脉弦滑,治宜活血化瘀,祛痰散结,以膈下逐瘀汤为主方加减;脾不统血证:胁肋部隐痛以右侧为重、倦怠乏力、牙龈出血、皮下瘀斑、舌淡苔白、脉细弱,治宜益气摄血,以归脾汤为主方加减;脾肾两虚证:胁肋部隐痛以右侧为重、倦怠乏力、腰酸膝软、夜尿频、便溏、舌淡苔白脉沉弱,或头晕目眩,双目干涩,失眠,舌红少苔或少津脉弦细,治宜补益脾肾,以四君子汤为主方加减,阳虚者合金匮肾气丸,阴虚者合六味地黄丸加减。

4 “以症为靶”——充分继承中医临床经验、实现中药药理研究成果临床转化

转氨酶升高、黄疸、腹水是MAFLD常见异常靶标与症状,是患者重点关切点,也是中医对症治疗的靶点。①炎症反应是各种病因所致肝脏疾病的共同病理基础,而转氨酶是肝脏炎症的敏感指标[11]。肝脏疾病早期可无明显症状,患者多以转氨酶升高就诊。这些也是患者非常关注的临床指标,现代中医应当重视检验指标的改善,这些指标可视为标靶对症治疗。现代中药药理研究提示栀子、甘草、决明子、山药、大枣、沙棘、金银花、蒲公英、山楂、桑叶、枸杞子等药物均有抗炎保肝作用[12],临床可在辨证基础上选择使用态靶同治。②黄疸是肝脏疾病患者的常见症状和体征,由于血中胆红素升高致使皮肤、黏膜与巩膜发黄。中医观察到患者身黄、目黄、小便黄的现象并称其为黄疸,但并未认识到胆红素,中医认为“黄当脾”,脾病发黄,“黄家所得从湿得之”,脾虚湿盛是黄疸的重要病机,逐渐形成了以脾藏为中心的理法方药体系。由于西方医学的传入及影响,中医接纳了肝胆解剖及胆红素代谢知识,黄疸病位由脾藏直接跳跃转变为肝胆,形成了近代以肝胆为中心的诊断治疗体系。越来越多的学者认识到,黄疸病位的转变是不利于中医理论的连贯性、延续性发展,反而造成黄疸病机理论、选方用药的混乱,黄疸应当从脾藏论治。中药药理研究揭示茵陈、栀子、大黄、赤芍、虎杖、金钱草等中药以及茵陈五苓散、茵陈蒿汤等方剂均有利湿退黄的作用[13],这也符合中医临床实践。血胆红素指标可更准确地判断疗效,隐性黄疸患者,亦可选择上述药物治疗。③腹水是肝硬化患者进入失代偿期的标志,患者1年病死率15%,其中15%～20%肝硬化腹水患者属于顽固性腹水,1年病死率可超过60%。因此,顽固性腹水是临床治疗的重点与难点[14]。中医临床多使用五苓散、五皮饮加减治疗肝硬化腹水[15,16],猪苓、茯苓、泽泻、黄芪、白术是使用频率最高的药物,而治疗顽固性腹水尤其重视活血化瘀,使用频率最高的药物还包括莪术、桃仁等活血药物[17]。

MAFLD患者多合并肥胖、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症(高血酮)、高脂血症、血糖异常,这些也是患者非常关注的临床指标,现代中医应当重视检验指标的改善。笔者将这些指标视为标靶对症治疗,结合临床治疗经验及现代中药药理研究成果选药处置。①肥胖:我国将体质指数(BMI)≥28 kg/m2定义为肥胖,BMI 24.0～27.9 kg/m2定义为超重。在中国,42%的成年人和16%未成年人肥胖或超重[18]。研究具有减肥作用的中药及方剂有:黄连、灵芝、白术、麦冬、黄芪、人参、马齿苋、绿茶,葛根芩连汤、左金丸、四君子汤等[19],中医可辨证选择使用。②高尿酸血症(HUA):尿酸产生于肝脏,经肾脏、肠道通过尿便排泄。海鲜、动物内脏、饮酒等高嘌呤饮食摄入增多引起血尿酸生成增多和(或)嘌呤代谢紊乱、机体排泄减少是产生HUA的重要原因,两次非同日空腹尿酸>420 μmol/L可诊断为HUA,人群患病率最高可达19.3%[20]。基础研究发现多种中药可通过抑制黄嘌呤氧化酶、抑制尿酸转运蛋白表达、促进尿酸排泄等多种途径降低血尿酸水平[21-23],这些中药有:绿茶、芹菜、海参、苍术、山药、葛根、薏苡仁、栀子、大黄、黄柏、虎杖、姜黄、牛膝、当归、荷叶、萆薢、秦皮、威灵仙、金钱草、桑枝、海风藤、茯苓、猪苓、泽泻、滑石、车前子,与文献报道临床治疗用药基本相符[24]。这样,基础研究筛选出的药物可供中医辨证选择使用以提高临床疗效,而中医临床应用有效的方药也需要基础研究明确作用机制推广应用。③高脂血症:高脂血症包括高胆固醇血症(TC≥5.18 mmol/L)、高甘油三酯血症(TG≥1.70 mmol/L)、低高密度脂蛋白胆固醇血症(HDL-C<1.04 mmol/L) 、混合型高脂血症,成人患病率达40.40%[25]。基础研究发现中药可通过抑制脂类吸收与合成、影响胆汁酸的肠肝循环促进胆汁酸转化等机制起到降低血脂的作用[26]。这些中药方剂包括:山楂、白术、泽泻、人参、黄芪、薏苡仁、神曲、红曲、葛根、茶叶、佛手、栀子、淫羊藿、沙苑子、枸杞子决明子、绞股蓝、丹参、姜黄、川芎,大柴胡汤、泽泻汤、葛根芩连汤、三仁汤等[27]。这些方药可视为高脂血症药物集,在坚持辨证调态的前提下,优先选择以上药物治疗可提高临床疗效。④高同型半胱氨酸血症:同型半胱氨酸是蛋氨酸在体内代谢的中间产物,可通过叶酸、维生素B12、甜菜碱参与再甲基化重新生成蛋氨酸,形成蛋氨酸循环;还可以通过转硫途径代谢,其在维生素B6参与下生成胱硫醚,进入三羧酸循环随尿液排出体外,85%转硫代谢在肝脏完成,肝脏是同型半胱氨酸代谢的重要器官。同型半胱氨酸≥10 μmol/L诊断为高同型半胱氨酸血症[28]。同型半胱氨酸是肝纤维化、肝硬化的独立危险因素,是判断肝病预后的重要临床指标,可通过中间递质、氧化应激等多种途径促进肝脏纤维化、肝硬化的发生[29]。多项研究提示灵芝、人参、石斛、瓜蒌、山楂、丹参、川芎、葛根、三七、枳实、骨碎补、陈皮等中药或可直接降低血同型半胱氨酸水平,或可减轻高同型半胱氨酸血症引起的继发反应保护机体[30-36],也可视为高同型半胱氨酸血症的靶药。针对高同型半胱氨酸血症同MAFLD患者,中医可根据辨证结果选择使用以上药物提高临床疗效。⑤血糖异常:《2型糖尿病病证结合诊疗指南》率先根据现代中药药理学研究成果,在其中增加了针对血糖指标的专病专药治疗部分,结合传统中药理论,辨证选药施量以改善血糖指标。指南推荐的单味中药有黄连、黄芩、黄精、麦冬、人参、天花粉,指南推荐的对药有丹参-葛根、知母-黄柏、党参-黄精、黄芪-山药、苍术-玄参、黄芩-黄连[37],临床可选择使用。

近年来肠道菌群与肝病、HUA、血糖异常、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肥胖的关系及机制研究逐年增多。肠道菌群参与尿酸及嘌呤代谢与排泄,是诊治HUA的新方向[38],肠道菌群及其代谢产物影响人体的糖脂代谢,与肝病、肥胖、血糖异常、高脂血症、高同型半胱氨酸血症有密切的关系,是未来治疗的新方向。这也形成了慢性疾病的根源在于肠道的理念。以水煎剂为主的传统中药及复方通过口服给药与肠道菌群相互影响,从而起到调节糖脂代谢的作用[39,40]。这也部分阐明了中医药多成分多靶点起效的特点。随着医学的发展,代谢组学、微生物组学、基因组学等方法将会进一步阐明疾病的机制,也为打开中医药的黑箱理论提供有力的支持。以下2个研究就是很好的证明。①非酒精性脂肪性肝病模型小鼠口服灵芝后可在肠道富集拟杆菌和梭状芽胞杆菌,拟杆菌与梭状芽胞杆菌通过增加了肠道丁酸盐水平促进机体能量消耗,刺激黏蛋白释放以增强黏膜完整性和紧密连接蛋白的mRNA表达,防止潜在致病菌的不正常扩张,减少内毒素血症;拟杆菌还可以通过增加了肠道叶酸的合成,促进叶酸依赖的单碳代谢,增加S-腺苷甲硫氨酸和谷胱甘肽的生物合成,增强脂质氧化、减少脂肪从头合成和抑制肝脏脂质输出,改善脂肪肝炎症及肝纤维化[41]。②二妙丸由黄柏和苍术组成,可清热燥湿,尤其擅长清利下焦湿热。二妙丸可很好地降低HUA模型大鼠的尿酸水平,进一步代谢组学研究其起效机制发现,二妙丸可显著促进甘油脂类代谢,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢以及精氨酸和脯氨酸代谢,从而降低血尿酸[42]。

5 “以因为先”——审因论治截断肝脏疾病发展的源头

饮酒、高脂饮食是肝脏疾病的重要病因,也是肝硬化持续进展的重要因素,多种因素损伤肝脏具有协同效应。

随着生活方式的改变,饮食结构的改变,酒精摄入量的增加,中国成人脂肪肝患病率快速升高,MAFLD已经取代病毒性肝炎成为第一大肝脏疾病。饮食应当遵循充足、均衡、控制热量、适量和多样化的原则,因年龄、BMI不同,推荐摄入的营养素也不同。这与中医理念是一致的,中医认为饮食失节、五味偏嗜、嗜食肥甘厚味是造成人体脏腑功能失调的重要病因,与之对应的是食药一体观,饮食调养是中医治疗重要的组成部分。《素问·脏气法时论》指出:“以五谷为养,五果为助,五畜为益,五菜为充,气味合而服之,以补精益气。此五者,有辛、酸、甘、苦、咸,各有所利,或散、或收、或缓、或急、或坚、或软,四时五脏、病随五味所宜也”。营养素可影响人体健康,饮食模式也影响人体健康。间歇性断食包括周期性断食、隔日断食、时限性断食等实施方式,可通过影响人体能量代谢方式、诱导自噬、重建生物节律、调节肠道菌群等机制促进健康[43]。中医养生也有辟谷、禁食的做法,结合现代研究,参考《中医禁食疗法专家共识》可探索饮食管理辅助治疗MAFLD患者维持健康,这也属于中医饮食调护范畴。MAFLD患者多伴有食欲亢进,食欲亢进也是代谢性肝病治疗失败的重要原因。食欲亢进应作为症状靶标,积极探索中医中药治疗。食欲中枢位于下丘脑弓状核和室旁核,人体可通过长期模式(与体重体脂相关)和胃肠激素参与的短期模式调节食欲。肠道微生物可通过“脑—肠轴”影响人的食欲,与色氨酸相关的吲哚途径及5-羟色胺途径、γ-氨基丁酸途径均可促进食欲,增加摄食;短链脂肪酸(SCFAs)途径则可抑制食欲。摄入的膳食纤维在远端肠道经微生物发酵为SCFAs,SCFAs可刺激L细胞分泌饱腹感激素酪酪肽、胰高血糖素样肽-1,起到抑制食欲的作用[44]。调整饮食结构,增加膳食纤维的摄入,控制脂肪及蛋白质的摄入,能够达到纠正食欲亢进的目的。胆囊收缩素、酪酪肽、胰高血糖素样肽-1等胃肠激素可抑制食欲,实验研究提示绿茶、大黄、地黄、吴茱萸、葛根、黄连、黄芪、银柴胡、人参等药物均能抑制胃肠激素而达到抑制食欲的作用[45]。中医可在辨证论治的前提下选择以上药物控制食欲。普通针刺中脘、气海、滑肉门、大横、内庭、公孙、上巨虚、天枢,耳穴帖压神门、交感、内分泌、三焦、肺、口,可达到良好的抑制食欲亢进的目的[46]。

酒精损伤是肝脏疾病的重要病因,戒酒是酒精性肝病的重要措施,中医认为枳椇子、葛根具有解酒毒的作用,红花、虎杖、石斛、人参、红景天、乌药、苦参、龙胆、三七、五味子等药物可改善酒精性肝病小鼠模型的酒精损伤[47],临床可针对病因与辨证酌情选用以提高临床疗效。

6 “以果为据”——预防疾病进展

水瘀态为湿浊态之果态,湿浊重、病史长的患者可酌情加用利水渗湿药物。癌毒态为水瘀态之果态,水瘀态患者可加用软坚散结药物。临床用药处方时需充分考虑果态,预防疾病传变。

7 小结

在中医发展史上先后出现过对症治疗、辨病论治、专病专方、辨证论治等不同的处置策略,具体辨证方法又有八纲辨证、脏腑辨证、病因与气血津液辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证,这些辨证方法的形成与历史环境、疾病谱变化、文化及学术思想不同有关,其伦理特点、临床应用范围有交叉但不完全相同。这就决定了诸多辨证方法无法彼此替代而共存的局面。在中医师个人的临床实践中往往最熟悉最常使用的是其中一种辨治方法。西学东渐百余年,中西汇通碰撞,病证结合的诊疗模式也应时而生。随着西医诊断的细化,辨证依附于西医诊断,中医整体观被割裂,不能把握疾病全程等弊端也逐渐显现;众多检验指标异常的肝病患者常无明显症状,也是临床中医面临的现实困境。同时,中药现代化所产生的药理学研究成果并未广泛应用于中医临床,推动中药药理研究成果的临床转化也需要理论指导。仝小林院士提出的“态靶因果”辨治方略适应了时代发展的需要,更符合中医临床的实际需求,也有利于中西医深度融合互补,值得临床推广。

MAFLD的“态靶因果”辨治方略从“病、态”两方面把握疾病整体演变规律,将MAFLD患者经常合并存在且重点关切的黄疸、腹水、胆红素、转氨酶为症靶、标靶,参考中药现代药理研究成果筛选出药物集对症治疗,选择药物应与辨证一致。重视饮食结构、饮食模式对MAFLD的影响,把握MAFLD的传变规律,关注果态预防疾病进展。“态靶因果”辨治方略是更切合临床的中医辨治方法,既能继承传统中医对肝病的认识及临床经验,又能吸纳西医知识,这样,临床医生就能更全面认识肝脏疾病,更准确地把握具体患者肝脏疾病发展阶段,减少漏诊或误诊,提高中医诊治肝病的能力及临床疗效。在这个框架内,临床中医也能更灵活地探索改善检验指标的中药,促进精准用药。