双合汤联合微创保髋术治疗围塌陷期非创伤性股骨头坏死临床研究

刘华 ，蔡志刚 ，陈梅 ，沈计荣 ，夏天卫 ，魏爱淳

1.海安市中医院，江苏 海安 226600； 2.江苏省中医院，江苏 南京 210029

非创伤性股骨头坏死（non-traumatic osteonecrosis of the femoral head，NONFH）是由激素、酗酒等非创伤性因素破坏股骨头血供导致股骨头缺血、坏死、塌陷，常导致严重髋关节功能障碍的一类疾病[1]。早中期NONFH若不及时治疗，病情将呈进行性发展，股骨头明显塌陷后不可逆转而需要行人工全髋关节置换术（THA）。虽然近年来THA技术日趋成熟、关节假体材质发展迅速，但脱位、感染、假体周围骨折及栓塞等并发症时有发生，而且由于NONFH大多发病于青壮年，远期面临多次翻修术。股骨头坏死（ONFH）早中期为治疗的黄金阶段，塌陷是ONFH防治的核心，尚有保髋价值的患者不推荐行THA[2]。目前，髓芯减压病灶清除植骨术即微创保髋术已成为使用最广泛的保髋手术，然而目前国内外学者大多认为微创保髋术对国际骨循环研究会（ARCO）Ⅱ期ONFH疗效较好，但对Ⅲ期ONFH疗效欠佳。如何进一步提高Ⅲ期ONFH的疗效是近年来的研究热点[3]。研究表明，中药对于早中期ONFH具有良好疗效[4]。双合汤源自清代沈金鳌《杂病源流犀浊·麻木源流》，具有祛痰化瘀、通络止痛之功。课题组前期使用双合汤治疗早中期酒精性NONFH，取得了较好效果[5]。本研究采用双合汤联合微创保髋术治疗围塌陷期NONFH，观察其临床疗效，旨在为围塌陷期NONFH患者的保髋治疗提供新方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月-2021年3月海安市中医院与江苏省中医院单侧病变的NONFH患者92例，采用随机数字表法分为对照组45例和观察组47例。对照组年龄25～56岁，体质量指数（BMI）21.12～27.27 kg/m2；观察组年龄23～58岁，BMI 21.07～27.29 kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经海安市中医院伦理委员会审查批准（HZY2018-023）。

表1 NONFH患者一般资料2组比较

1.2 西医诊断标准

参照《成人股骨头坏死临床诊疗指南（2016）》[6]制定NONFH诊断标准：无髋部外伤史，髋关节疼痛（臀部、腹股沟、大腿为主），髋部活动受限，X线片或CT或MRI提示骨坏死改变。

1.3 中医辨证标准

根据《中医内科学》[7]制定痰瘀痹阻证辨证标准。症状：平素嗜食肥甘厚味，肌肉关节刺痛，固定不移，肢体顽麻或重着，或关节僵硬变形，屈伸不利。舌脉：舌质紫黯或有瘀斑，舌苔白腻，脉弦涩或沉滑。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②分期处于围塌陷期，包括ARCO分期ⅡC、ⅢA及ⅢB期，髋关节疼痛≤6个月，塌陷≤4 mm者；③年龄20～60岁；④患者签署知情同意书，并能全程配合检查与治疗。

1.5 排除标准

①治疗观察期间饮酒、服用激素者；②创伤性ONFH者；③已接受其他有关治疗，可能会影响本研究观察指标结果者；④孕妇或哺乳期妇女；⑤现有或既往患髋关节感染者；⑥合并高血压病、糖尿病、脑血管疾病、血液系统疾病、高脂血症、恶性肿瘤及骨代谢疾病者；⑦精神障碍疾病患者；⑧有强直性脊柱炎、类风湿关节炎及系统性红斑狼疮者；⑨腰椎间盘突出症、腰椎滑脱症等症状明显者。

1.6 治疗方法

对照组采用微创保髋术治疗。硬膜外麻醉成功后，平卧于牵引床，在股骨大粗隆下作一长约3 cm皮肤切口，在“C”型臂透视监视下，对照术前影像学资料确认病灶后，经股骨颈向股骨头钻入一枚细克氏针进入病灶区直至软骨下5 mm作为导针，沿以上导针钻入直径1 cm环钻，钻透骨皮质后取出，除去皮质骨，再引入环钻，取出环钻内松质骨备用。环钻到病灶区边缘后，在感到骨质坚硬时，采用1 cm空心电钻通过该层，在“C”型臂密切监视下直至软骨下5 mm处。对坏死区域充分减压，并将坏死骨彻底清除。将适量同种异体松质骨与环钻取下的松质骨混合后植入病灶区并轻轻打压夯实，采用单纯异体松质骨由深至浅填充骨髓道，原位回植股外侧皮质骨块，缝合切口。微创手术均由同一位正高级职称专家主刀。术后予常规抗感染、抗凝与镇痛治疗。术后指导患者尽早进行功能锻炼，但术后3个月内患肢绝对免负重，3个月后拄双拐部分负重行走，6个月后完全负重但避免长时间负重，1年内避免剧烈活动。

观察组在对照组基础上于术后第1日起予双合汤，药物组成：桃仁6 g，当归9 g，白芍9 g，川芎9 g，红花6 g，陈皮9 g，姜半夏9 g，茯苓9 g，芥子9 g，生地黄9 g，生姜6 g，甘草6 g，竹沥30 g。由2家医院的中药房熬制调配，每日1剂，早晚饭后30 min分服。3个月为1个疗程，连续2个疗程。服药期间忌食生冷辛辣等食物。

1.7 观察指标

1.7.1 髋关节Harris评分

于治疗前及术后6、12个月时从关节疼痛（44分）、功能（47分）、畸形（4分）及活动范围（5分）4个方面对2组患者髋关节功能进行客观评价[8]，总分100分。分数越高表明关节功能越好。

1.7.2 MRI坏死指数

2组患者于治疗前及术后6、12个月时行双髋关节MRI及骨盆平片检查，再参照Koo等[9]方法计算2组MRI坏死指数。

1.7.3 骨密度

于治疗前及术后6、12个月时采用双能X线骨密度仪检测2组患者髋部（Ward” s三角、股骨颈、股骨粗隆）的骨密度。

1.7.4 血脂指标

于治疗前及术后6、12个月时采用全自动生化分析仪测定2组患者血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

1.7.5 生化标记物

于治疗前及术后6、12个月ELISA测定2组患者血清饥饿素、血浆软骨寡肽蛋白（COMP）及血浆硬化蛋白水平，严格按照试剂盒（上海酶联生物科技有限公司，批号180315A）说明书进行操作。

1.7.6 肝肾功能

于治疗前及术后6个月时采用全自动生化分析仪检测观察组患者全血中天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）水平，以评价肝肾功能。

1.8 疗效标准

参照文献[8]评价术后12个月的临床疗效。髋关节Harris评分≥90分为优，80～89分为良，70～79分为可，＜70分为差。总优良率（%）=（优例数+良例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

观察组总优良率为80.85%（38/47），对照组为64.44%（29/45），观察组明显优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组NONFH患者临床疗效比较（例）

2.2 2组治疗不同时点Harris评分比较

2组治疗前Harris评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，2组术后6、12个月Harris评分明显升高（P＜0.05）；2组术后同一时点比较，观察组术后6、12个月Harris评分明显高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2组NONFH患者治疗不同时点Harris评分比较（，分）

表3 2组NONFH患者治疗不同时点Harris评分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同一时点比较，#P＜0.05

例数47 45治疗前68.19±6.47 68.05±6.63-0.919 0.364组别观察组对照组t值P值术后6个月79.43±7.98*#73.97±7.26*3.306 0.021术后12个月85.71±9.45*#78.95±9.07*3.879 0.017

2.3 2组治疗不同时点MRI坏死指数比较

2组治疗前MRI坏死指数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，2组术后6、12个月MRI坏死指数降低（P＜0.05）；2组术后同一时点比较，观察组术后6、12个月MRI坏死指数低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组NONFH患者治疗不同时点MRI坏死指数比较（）

表4 2组NONFH患者治疗不同时点MRI坏死指数比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同一时点比较，#P＜0.05

组别观察组对照组t值P值术后12个月51.84±15.36*#58.95±16.27*3.291 0.035例数47 45治疗前71.63±21.39 71.49±21.12-0.968 0.351术后6个月60.12±17.78*#64.23±18.35*3.417 0.037

2.4 2组治疗不同时点骨密度比较

2组治疗前Ward” s三角、股骨颈、股骨粗隆骨密度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，2组术后6、12个月Ward” s三角、股骨颈、股骨粗隆骨密度升高（P＜0.05）；2组术后同一时点比较，观察组术后6、12个月Ward” s三角、股骨颈、股骨粗隆骨密度高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2组NONFH患者治疗不同时点骨密度比较（，g/cm2）

表5 2组NONFH患者治疗不同时点骨密度比较（，g/cm2）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同一时点比较，#P＜0.05

组别观察组对照组股骨粗隆0.49±0.03 0.58±0.05*#0.64±0.07*#0.50±0.03 0.55±0.04*0.59±0.05*时间治疗前术后6个月术后12个月治疗前术后6个月术后12个月例数47 47 47 45 45 45 Ward” s三角0.35±0.02 0.43±0.03*#0.50±0.05*#0.35±0.02 0.39±0.02*0.44±0.04*股骨颈0.61±0.05 0.69±0.07*#0.79±0.05*#0.62±0.05 0.65±0.06*0.70±0.05*

2.5 2组治疗不同时点血脂比较

2组治疗前TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，2组术后6、12个月TC、TG、LDL-C水平降低（P＜0.05），HDL-C水平升高（P＜0.05）；2组术后同一时点比较，观察组术后6、12个月TC、TG、LDL-C水平低于对照组（P＜0.05），HDL-C 水平高于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 2组NONFH患者治疗不同时点血脂水平比较（，mmol/L）

表6 2组NONFH患者治疗不同时点血脂水平比较（，mmol/L）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同一时点比较，#P＜0.05

组别观察组对照组TG 2.81±0.44 2.39±0.33*#1.78±0.26*#2.84±0.45 2.61±0.35*2.29±0.31*时间治疗前术后6个月术后12个月治疗前术后6个月术后12个月LDL-C 5.41±0.75 4.93±0.69*#4.17±0.58*#5.45±0.76 5.18±0.71*4.81±0.63*例数47 47 47 45 45 45 TC 7.43±0.97 6.09±0.84*#4.87±0.65*#7.39±0.93 6.52±0.91*5.94±0.77*HDL-C 1.19±0.15 1.62±0.23*#1.99±0.31*#1.17±0.14 1.43±0.19*1.71±0.28*

2.6 2组治疗不同时点生化标记物比较

2组治疗前血清饥饿素、血浆COMP、血浆硬化蛋白水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与本组治疗前比较，2组术后6、12个月血浆COMP水平降低（P＜0.05），血清饥饿素、血浆硬化蛋白水平升高（P＜0.05）；2组术后同一时点比较，观察组术后6、12个月血浆COMP水平低于对照组（P＜0.05），血清饥饿素、血浆硬化蛋白水平高于对照组（P＜0.05）。见表7。

表7 2组NONFH患者治疗不同时点生化标记物比较（）

表7 2组NONFH患者治疗不同时点生化标记物比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同一时点比较，#P＜0.05

组别观察组对照组硬化蛋白/（pg/mL）299.4±102.5 348.9±124.3*#388.7±141.7*#300.9±104.1 318.7±112.4*350.5±129.6*时间治疗前术后6个月术后12个月治疗前术后6个月术后12个月例数47 47 47 45 45 45饥饿素/（pg/mL）410.2±50.4 479.4±65.3*#518.5±77.6*#411.5±50.9 453.3±57.7*480.8±65.4*COMP/（ng/mL）5.78±3.41 4.81±3.05*#4.01±2.83*#5.73±3.38 5.19±3.13*4.58±2.97*

2.7 观察组治疗前后肝肾功能比较

观察组术后6个月AST、ALT、BUN、Cr水平与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表8。

表8 观察组治疗前后肝肾功能比较（）

表8 观察组治疗前后肝肾功能比较（）

时间 AST/（IU/L） ALT/（IU/L）BUN/（mmol/L）Cr/（mol/L）治疗前 32.43±9.73 27.85±8.62 4.87±1.75 73.69±11.87

3 讨论

NONFH主要包括酒精性股骨头坏死（AOFH）及激素性股骨头坏死（SANFH）等，由于激素类药物应用逐渐广泛、饮酒人群数量不断增多，NONFH发病率逐年增加[10]。ARCOⅡ期和Ⅲ期是保髋最佳时期，何伟教授将临床有无疼痛及疼痛的时间和影像学ARCO分期与日本厚生省骨坏死研究会（JIC）分型相结合，提出“围塌陷期”新概念，为ONFH保髋手术适应证的选择提供了新思路[11]。髓芯减压术是ONFH保髋治疗经典方式，其通过降低髓内压力、部分清除坏死骨而达到增加血供、刺激骨再生，从而减轻疼痛，延缓甚至逆转ONFH进程[12]。该术式微创、疗效确切，但对病灶范围较大或进入围塌陷期者疗效多不满意[13]，故采用髓芯减压术时多联合各种方式的植骨技术治疗早中期ONFH。微创保髋术应用广泛，但其对于围塌陷期ONFH的疗效欠佳[14]。中医药治疗ONFH具有无创、无明显不良反应、经济有效及便于联合其他治疗方法等优势。但中医药治疗ONFH强调早期应用，对于已经塌陷患者存在起效缓慢、疗效不确切等缺陷[15]，宜采取保髋手术与中药相结合的方法，以达到治愈ONFH的目的[16]。

NONFH发病机制目前主要有脂质代谢紊乱、骨质疏松、骨内压增高、脂肪栓塞与局部血管内凝血、骨细胞凋亡及骨髓基质细胞成脂分化等学说，但均未阐明NONFH具体的发病机制[17-18]。目前较为公认的是，在脂肪代谢与其他骨内代谢紊乱、血管内凝血等多种因素作用下导致骨内微循环障碍可引起NONFH[19]。ONFH属中医学“骨痹”“骨蚀”“痰浊”等范畴，我们临证将ONFH分型为气滞血瘀证、肝肾亏虚证、痰瘀痹阻证，认为NONFH多属痰瘀痹阻，素体亏虚，激素、嗜酒无度而损伤脾胃，导致脾失健运、内犯经络、痰浊郁结、瘀血阻滞，最终导致筋骨失养、髓死骨枯[5，20]，痰瘀是NONFH基本病理特征，在病理过程方面，AOFH和SANFH中医辨证一致。陈卫衡等[21]认为，NONFH早中期病机在脾而晚期在肾，提出“脾虚生痰，由痰致瘀，因瘀致痹”的NONFH病机学说，并提出按照“痰瘀同治”基本原则，治以健脾化痰、活血通络。《中医内科学》用双合汤治疗痰瘀痹阻之痹证[7]，受此启发，我们在临床上首先使用双合汤治疗AOFH，通过随访观察表明其疗效确切[5]。双合汤中桃仁、红花、当归、川芎活血化瘀、通络止痛，姜半夏、竹沥、陈皮、芥子祛痰，白芍酸敛肝阴，生地黄养肝阴而泄伏热，生姜、甘草、茯苓温中健脾、调和诸药，全方共奏活血化瘀、祛痰通络之功。

本研究结果显示，2组术后6、12个月时髋关节Harris评分、MRI坏死指数、骨密度及TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均有好转，但观察组术后6、12个月时髋关节Harris评分、MRI坏死指数、骨密度及TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均优于同期对照组，提示双合汤联合微创保髋术治疗围塌陷期NONFH更有助于改善患者临床症状与脂质代谢紊乱、有利于坏死骨的修复与提高股骨头骨密度。本研究结果显示，术后12个月时观察组总优良率为80.85%，对照组为64.44%，观察组明显优于对照组。有研究表明，血清饥饿素水平与NONFH严重程度呈负相关，血浆COMP与硬化蛋白可作为监测NONFH病情进展的生化标记物[22-24]。本研究结果显示，观察组术后6、12个月时血清饥饿素及血浆COMP、硬化蛋白的水平均优于同时点对照组，表明双合汤联合微创保髋术治疗可以延缓围塌陷期NONFH病情进展，甚至可能终止其发展进程。

ONFH治疗应强调中医学整体观念，采用微创手术方法恢复与维持股骨头内稳定，联合使用中药促进股骨头修复，使整体和局部统一，共同达到治愈ONFH的目的[25]。微创保髋术可大部分清除围塌陷期NONFH患者的股骨头坏死病灶，并减轻坏死区骨内压，提供力学支撑[26]，而术后联合使用双合汤可纠正脂质代谢紊乱，改善微循环，提高骨组织修复能力，改善股骨头组织细胞成脂与成骨分化基因表达而促进骨坏死修复[20，27]。

综上所述，双合汤联合微创保髋术治疗围塌陷期NONFH临床疗效显著，可为临床中西医结合治疗围塌陷期NONFH提供参考，也为围塌陷期NONFH患者的保髋治疗提供了新思路。但本研究样本量较小、随访时间不长，今后应进一步扩大样本量，继续探讨中远期的临床疗效。