食管癌生存随访调查及列线图预后预测模型的建立

路大鹏，赵卫林，王玉强，路洪超，魏双平

(1.河北省退役军人总医院医学影像科，河北邢台 054000；2.河北省退役军人总医院肿瘤内科，河北 邢台 054000；3.邢台医学高等专科学校流行病学教研室，河北 邢台 054000)

食管癌指发生于下咽至食管胃结合部间的恶性肿瘤，该病已成为全球第9大恶性肿瘤，据统计2021全球新增食管癌病例60万例，而我国食管癌新发病例数高达29.9 万，2017—2021 年复合增长率为3.3%[1]。该病的发病率具有明显的地区差异性，我国为食管癌发病率和死亡率最高的国家之一，食管癌在国内恶性肿瘤发病率居第5位，死亡率居第4位[2]。虽然当前食管癌的诊断和治疗均取得了较大进展，但食管癌患者的5 年生存率仍较低，因此提高患者生存率，改善生存质量仍是食管癌研究的重点[3]。目前关于食管癌患者预后因素的研究虽有报道，但对于临床指导价值不大，而列线图模型为近年常用的可视化预测模型之一，已在多种恶性肿瘤的预后预测中使用，食管癌预后预测模型的研究较少。因此，本研究旨在通过对邢台地区186 例食管癌患者进行生存随访调查，并分析预后因素，构建列线图预测模型，以期为食管癌患者的预后预测提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对 象

选择 2013 年 2 月—2017 年 8 月河北省退役军人总医院确诊食管癌患者186 例进行回顾性分析。样本量估计：本研究拟分析指标共17个，根据样本量应为因素10~15 倍的规定，本研究应纳入170 例，考虑到失访等因素最终纳入186 例患者。纳入标准：①经病理学检查确诊为食管癌；②年龄在18周岁及以上；③首次确诊；④连续在邢台市生活5 年及以上；⑤拟分析的相关资料完整；⑥无其他重大疾病史；⑦患者或其家属已获知情同意。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②联系方式缺失，无法进行随访者；③生存时间、生存结局等随访信息缺失者；④合并心、肝、肾等重要脏器严重疾病者。本研究已获河北省退役军人总医院伦理委员会审核通过(伦理审核批号2022LW 0167)。

1.2 方 法

1.2.1 患者人口学特征及临床、病理资料收集186例患者性别、年龄、婚姻状况、受教育程度、民族、手术情况、放化疗情况、吸烟史、饮酒史、家族史、病理类型、分化程度及TNM 分期[4]。手术情况指有无接受根治性手术治疗；放化疗情况指有无接受采用高能放射线或化学药物以杀死肿瘤的疗法；吸烟史指既往吸食超过100 支以上的香烟或相当量的烟草；饮酒史指连续5年以上饮酒量(酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d)；家族史指直系血亲中有1 人及以上患有食管癌；食管癌常见的病理组织类型有鳞状细胞癌、腺癌及小细胞癌[5-6]。

1.2.2 随访视患者病情选择电话、门诊随访或住院复查的方式进行随访，在出院第1 年每3 个月随访1次，第2~3年则每半年随访1次，之后每年进行1次随访。随访内容：血常规、内窥镜、胸部CT(平扫或增强)、颈部和腹部B超检查；根据患者的临床表现必要时加以PET-CT、骨扫描及MRI 检查。根据患者首次确诊日期为生存率计算时间的起点，以末次随访时间或患者死亡事件为终点，末次随访时间为2020 年12月30 日，患者随访时长8~72 个月，中位随访时间36个月。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件分析数据，以描述性分析对人口、临床、病理学特征进行分析。计量资料以表示，计数资料用[n(%)]表示，以Kaplan-Meier法计算生存率，单因素分析进行Log-rank 检验，并采用Cox回归风险模型进行多因素分析，以R4.1.2软件绘制生存曲线及列线图，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 食管癌患者流行病学特征分布情况

本次纳入的186 例食管癌患者中男性占多数(87.10%)，年龄以60~74岁为主(54.30%)，汉族患者较多(97.31%)，病理类型以鳞状细胞癌为主(77.42%)，临床分期Ⅲ~Ⅳ期患者占72.58%。其他特征见表1。

表1 食管癌患者流行病学特征分布情况

2.2 邢台地区食管癌预后因素的Kaplan-Meier分析

至末次随访有45例患者存活，所有患者平均生存时间为(33.48±1.72)个月，1、3、5 年生存率分别为68.89%(130/186)、 41.94%(78/186)、 24.19%(45/186)。Kaplan-Meier 分析结果显示，患者年龄、手术治疗情况、放化疗治疗情况、吸烟史、饮酒史、T 分期、N分期、M分期、临床分期、分化程度的不同组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 邢台地区食管癌预后的单因素分析

2.3 邢台地区食管癌预后因素的Cox多因素分析

将单因素分析中具有显著差异的因素行Cox 多因素分析结果显示，有吸烟史、T3~4期、N1期、M1期为邢台地区食管癌预后的危险因素，接受手术治疗为保护性因素(P<0.05)，见表3。各独立影响因素生存曲线见图1。

图1 各独立影响因素生存曲线

表3 邢台地区食管癌预后因素的Cox多因素分析

2.4 列线图模型的建立

根据多因素分析中独立性影响因素构建食管癌患者生存风险函数，模型表达式为h(t)=h0(t)exp(1.038×吸烟史+0.419×T 分期+1.062×N 分期+0.772×M 分期-1.100×手术史)，该函数指数越大风险越大，一致性指数为0.772，标准误0.013，具有较高的内部一致性。以此建立的列线图模型见图2，图中可见患者各项目分值相加的总分越高生存概率越低。

图2 预测食管癌患者1年、3年、5年生存率列线图模型

3 讨 论

食管癌为一种发生在食管上皮、腺体等组织的恶性肿瘤，我国为食管癌的高发地区，在欧美国家食管癌以腺癌为主，我国则以食管鳞癌占比更高。本研究结果显示：病理类型以鳞状细胞癌为主(77.42%)，与相关研究结果相一致[7-8]。目前手术治疗仍为食管癌的主要治疗手段，但因食管癌早期症状较为隐匿，在患者就诊时多已处于中晚期，整体预后较差，本研究结果显示：至末次随访45例患者存活，所有患者平均生存时间为(33.48±1.72)个月，1、3、5 年生存率分别为68.89%(130/186)、 41.94%(78/186)、 24.19%(45/186)，与其他相关地区结果相一致[9-10]，提示食管癌的5年生存率仍较低，有必要对其影响因素进行分析，以指导临床进行针对性治疗，提高患者生存率。虽然关于食管癌患者生存分析的相关研究已有报道，但构建列线图模型的研究较少，普通Cox 风险模型计算复杂，对临床指导价值有限[11-13]。本研究旨在通过采用Cox多因素分析以综合控制各混杂因素，筛选出影响食管癌预后的因素，并以此构建列线图预测模型，实现数据的可视化，以期为邢台及其周边地区食管癌患者的临床诊治提供参考依据。

本研究Cox多因素分析结果显示：有吸烟史、T3~4 期、N1 期、M1 期为邢台地区食管癌预后的危险因素，接受手术治疗为保护性因素(P<0.05)。具体分析如下：①吸烟作为一种不良的生活习惯已被证实与多种慢性疾病的发生相关，本研究显示有吸烟史为邢台地区食管癌预后的危险因素。吸烟对食管癌患者预后影响的机制可能与香烟燃烧时可产生大量的尼古丁、多环芳香烃、一氧化碳等70多种可致癌物质有关，长期在上述物质中暴露可与DNA 相互作用而形成DNA加合物，进而导致细胞中遗传物质出现改变，促进恶性肿瘤细胞的生长及转移使其病情加重而不利于预后[14]；另外有报道称长期暴露于尼古丁的食管癌细胞的化学敏感性降低也可能是导致有吸烟史食管癌患者预后不良的重要原因[15]。②肿瘤TNM分期为目前肿瘤预后的主要判断指标，其中T 分期主要用于判断浸润深度，N 分期则用于评价淋巴结转移情况，M 分期则用于评价远处转移情况。本研究结果显示，T3~4 期、N1 期、M1 期均为邢台地区食管癌预后的危险因素。食管有着丰富的血供及淋巴引流，加上食管无浆膜层，当恶性肿瘤细胞突破黏膜层向周围侵袭时，即可能侵袭小血管及淋巴管，尤其是在肿瘤生长过程中可形成大量的肿瘤微血管为瘤体提供血供，更易被癌细胞侵袭而引起脉管癌栓，增加淋巴结及远处转移的风险，不利于患者预后。淋巴结转移是预后预测的重要指标，在多种恶性肿瘤中均被证实，食管癌淋巴结转移主要有3 类：沿食管黏膜下淋巴结丛纵向转移至局部淋巴结或非局部淋巴结；垂直透过食管固有基层转移至局部淋巴结；垂直穿透食管固有基层转移至胸导管或静脉系统，其中以第1 类最为常见[16]。有学者分析食管癌多模式治疗后病理完全缓解后有无淋巴结转移及相关复发的长期生存率发现：病理完全缓解可使无淋巴结转移的患者长期存活，但如果有淋巴结转移，患者的预后会显著恶化，因此建议对于有淋巴结转移的患者需加强随访[17]。③手术治疗目前仍为食管癌治疗的首选方案之一，对于Ⅰ~Ⅳa期的患者主要以手术加辅助治疗、术前同步放化疗为主，无论是根治性手术还是姑息性手术治疗均可一定程度延长患者生命并提高其生活质量，手术治疗已成为预后的重要预测因素[18-19]。另外有研究显示分化程度对于食管癌的预后也有重要的预测作用，一般而言食管癌分化程度越低恶性程度则越高，患者预后更差，但本研究结果中显示分化程度对于食管癌的预后无显著影响，可能与本研究纳入的患者低分化食管癌患者较少有关[20]。

列线图模型为一种可整合多种风险预测因子的可视化预测计分模型，在恶性肿瘤患者的预后预测中得到广泛的应用。列线图模型中将各预测因子对患者生存风险的影响以数值量化，实现了计算患者生存概率，临床医生可借助该模型清晰地向患者展示统计预测结果，并向患者进行解释，可帮助患者及其家属了解病情并提高患者治疗依从性，改善其生存质量。本研究通过Cox 回归分析筛选变量后建立的列线图模型内部一致性较好(一致性指数为0.772)，具有较好的拟合度。

综上所述，邢台地区食管癌患者5 年生存率较低，该地区食管癌患者预后主要受吸烟史、T分期、N分期、M分期及手术情况的影响，以上述指标构建的列线图可用于预测食管癌患者预后。临床上可建议居民进行定期的食管癌筛查，可根据自身情况疾病进行针对性的优化治疗方案，使患者的生成时间得以延长，提高患者生存率。因本研究样本量较小，模型上需要通过更多的中心、大样本量及前瞻性的研究以证实。