血友病性滑膜炎的研究进展

王彭禾,吴佳燕,朱广平,沈佳怡,陈佳丽,金红婷,童培建

(1.平湖市中医院,浙江 平湖 314200;2.浙江中医药大学第一临床医学院,浙江 杭州 310053;3.浙江省中医院,浙江 杭州 310006)

血友病是一种由凝血因子缺乏或基因突变引起的X染色体隐性遗传性出血性疾病,该病主要分为血友病A型(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B型(凝血因子Ⅸ缺乏)[1-2]。由于凝血因子的缺乏,大多数血友病患者自幼年起就容易出现自发性或轻微外伤引发的关节、肌肉等部位的反复出血,80%～90%的患者会出现关节内出血,其主要表现为关节肿胀和疼痛[3]。膝关节是血友病患者最容易受影响的关节,其次是肘、踝、髋和肩关节[4]。关节反复出血可引起慢性滑膜炎,如果不对此加以控制,将会进一步破坏关节软骨,进而导致血友病性关节炎的发生,最终可导致患者残疾。为了对血友病性滑膜炎(hemophilic synovitis,HS)的临床和基础研究提供理论支持及参考,本文就HS的研究进展综述如下。

1 HS的病因及发病机制

关节积血后,滑膜衬里细胞会在巨噬细胞和其他炎症细胞的协助下开始清除关节内积血,这个过程大约需要1周的时间[5];然而,在反复出血的情况下,积血量已远远超出了滑膜的清除能力。红细胞衍生铁以滑膜含铁血黄素的形式积累,从而引发滑膜炎症[6]。含铁血黄素滑膜比正常滑膜含有更多的炎症细胞因子。在炎症过程中,核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)相关信号通路起着关键作用。关节内出血会导致NF-κB通路中的多个基因及反应性促炎细胞因子表达上调,其中反应性促炎细胞因子主要包括白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、干扰素- γ和肿瘤坏死因子-α。此外,血友病患者滑膜中NF-κB受体激活因子的表达水平也相对较高[7]。

铁可通过诱导DNA合成和细胞增殖,将薄滑膜转变为肥厚的绒毛膜;还可通过激活c-myc(一种与细胞增殖相关的原癌基因)和mdm2(一种靶向肿瘤抑制基因p53的蛋白质)的扩增抑制滑膜细胞凋亡[8-9]。炎症和肥厚滑膜的需氧量增加,可刺激血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)释放。VEGF-A(被广泛认为是血管生成的主要介质)的高表达,表明血友病滑膜不仅具有高度增生性,还高度新生血管化,这些特性促进了局部和全身新血管的生成,同时也使其他未受影响的关节的血管数量增多。新生血管的质量较差,这进一步增加了关节内出血的风险[7,10]。铁、炎症、肥厚滑膜和新生血管之间的相互作用可形成一个恶性循环:关节反复地出血使滑膜的清洁能力过载,进而导致增殖性滑膜炎和新血管生成;而血管不可逆的改变使关节更容易出血,进一步增加滑膜病变的风险,随着时间的推移,关节软骨和软骨下骨的破坏程度加重,最终演变成血友病性膝关节炎,可严重影响患者的生活质量[11]。

2 HS的诊断

HS的确诊必须通过MRI和超声检查。MRI具有较好的软组织对比度及空间分辨率,因此对于HS的诊断及治疗尤为重要。MRI可以更好地检测到软骨下囊肿、软骨丢失和含铁血黄素沉积等异常表现,能够充分评估血友病患者的软组织病变情况,因此MRI目前被公认为血友病性关节炎的金标准[12-13]。在T1和T2成像中,早期出血呈高信号,而当出血逐渐转化为含铁血黄素沉积在滑膜上时,则呈低信号[12]。关节经过1次或多次出血,可能会转变为滑膜炎,而MRI检查能确认滑膜炎存在与否,以及严重程度。MRI检查需要考虑一些问题,如成本高、普及性有限、每次只能检查1个关节,以及儿童患者需要镇静处理等。此外,如果关节中存在大量的糖基化沉积物,MRI检查可能会在检测和评估滑膜肥大时产生误导[14]。

目前,超声检查技术已经能够检测和量化关节炎性疾病的活动度,以及关节退行性改变[15]。虽然MRI被视为血友病性关节炎的金标准,但在评估滑膜肥厚方面,超声检查的敏感性却更高[16]。有研究[17-18]发现,在鉴别血肿和滑膜炎方面,超声检查的敏感性与MRI相当,且超声检查不仅可以确定出血的存在,还能发现病变关节周围是否有软组织肿胀,以及肿胀的范围和特点。超声检查在诊断青少年的炎性关节方面具有优势,可以评估滑膜炎症程度、关节软骨厚度,并能区分滑膜出血与关节内出血。与MRI相比,超声检查有诸多优势,如检查时间更短、成本更低、能够同时检查多个关节,以及无需对儿童患者进行镇静处理等。

血友病患者出现急性关节内出血时,X线检查能够迅速发现异常情况,有助于及时进行干预。外伤后的数个小时内,可在X线片上观察到关节内脂肪垫移位及关节脂肪间隙改变,例如髌上囊可能会变宽,或者出现脂肪-血液平面。X线检查是诊断血友病性关节炎的标准方法,其特点是可以快速、直接地展现关节的特征性改变,因此得到了广泛的应用[16]。

3 HS的治疗

慢性滑膜炎是血友病向血友病性关节炎发展的必经阶段。血友病患者关节内出血-滑膜炎-出血的恶性循环最终可导致血友病性关节炎,会严重影响患者的生活质量[18]。因此,HS的治疗关键在于尽早去除增生的滑膜,打破关节内出血-滑膜炎-出血的恶性循环,有效控制关节内出血。HS的主要治疗目标是清除含铁血黄素、消除炎症,以及进行血管重塑[19-20]。

3.1 非手术治疗世界血友病联合会[21]制定的相关指南建议,关节病变的早期阶段,在慢性滑膜炎持续存在的情况下,可采用非手术方法进行治疗,这些方法包括物理治疗(旨在提高肌肉力量和关节功能)和选择性环氧化酶-2抑制剂的使用(旨在减轻疼痛和炎症)。若想延缓、停止甚至逆转HS的疾病进展,临床医生必须从病因下手,从根本上进行治疗。目前治疗HS的非手术方法相对有限,主要包括凝血因子替代疗法、抗炎治疗、铁螯合剂治疗和富血小板血浆(platelet rich plasma,PRP)关节腔注射。

3.1.1凝血因子替代疗法 凝血因子替代疗法是目前预防血友病出血的主要方法,旨在控制急性关节内出血或其他组织的大量出血,能够通过补充外源性凝血因子,使凝血因子水平达到理想状态,从而改善患者的凝血功能[22-23]。然而,凝血因子替代疗法通常需要终身使用,价格昂贵,因此在发展中国家的应用受到限制。此外,凝血因子替代疗法主要对血友病早期患者有预防出血的作用,但并不能从根本上解决滑膜增生及滑膜出血等问题,因此难以有效地阻止病情的进展。对于已经患有关节炎的血友病患者,凝血因子替代疗法的治疗效果有限[24]。

3.1.2抗炎治疗 有研究[25]发现,IL-4和IL-10具有抑制促炎细胞因子的作用,并且还有保护软骨和镇痛的作用。有研究[26]发现,在血友病小鼠模型中,通过关节腔内注射IL-4和IL-10能够减轻软骨损伤,并缓解疼痛。Narkbunnam等[27-28]研究发现,关节内出血后,在凝血因子补充剂中添加IL-6受体拮抗剂可缓解滑膜炎症状,并且还能减少滑膜增生、含铁血黄素沉积及巨噬细胞浸润。目前,阻断IL-1的药物已成功应用于类风湿关节炎、痛风及自身免疫性炎症综合征的治疗[29]。虽然在血友病性关节炎患者中使用阻断IL-1药物的研究相对较少,但已有一些抗炎药物在临床使用;因此对于HS患者来说,未来还需进行更多的临床试验来验证这些药物的有效性和安全性[25]。

3.1.3铁螯合剂治疗 铁在血友病性关节炎患者的关节损伤中起着关键作用,因此,研发一种能有效消除关节内沉积铁的方法很有必要。Kocaoglu等[30]研究发现,将同种类的血液和去铁胺(一种亲代铁螯合剂)注入非血友病兔的膝关节,可以观察到关节中滑膜数量减少和软骨退化。Nieuwenhuizen等[31]研究发现,地拉罗司(铁螯合剂)对血友病小鼠软骨损伤的修复有积极作用,但对滑膜炎没有影响。目前,关于铁螯合剂治疗HS的有效性及安全性仍在研究中,我们期待未来能够在人体中应用这一疗法。

3.1.4PRP关节腔注射 PRP在骨科领域主要应用于关节疾病的治疗,如类风湿关节炎和骨关节炎等疾病。PRP中所含的生长因子可以减轻关节炎症,并有助于改善由滑膜细胞、软骨细胞和成骨细胞所介导的多种生物反应[32-33]。然而,目前有关PRP在血友病关节损伤中的治疗机制尚未完全明确。Caviglia等[34]在1年的时间里为19例确诊为HS的患者进行了PRP关节腔注射,并在治疗前后对受累关节的数量、活动范围、周径,以及血友病联合健康评分、疼痛视觉模拟量表评分等进行了测定,结果显示所有测量指标均显著改善,且未发现严重不良反应;因此认为,PRP关节腔注射治疗HS的效果良好,这可能与PRP中的生长因子能通过抑制Fenton反应来缓解关节损伤有关。但是有研究[35]发现,PRP关节腔注射治疗HS,仅能在短期内缓解疼痛,长期效果则较为有限。关于PRP关节腔注射治疗HS的研究相对较少,且该疗法通常被用于骨关节炎的治疗,而非滑膜炎的治疗。因此,关于PRP关节腔注射是否能有效缓解HS的症状,仍需要大量的研究来证实。我们认为,在进一步的、精心设计的研究完成之前,不建议对HS患者进行PRP关节腔注射。

3.2 手术治疗英国血友病中心医生组织[36]制定的血友病相关指南中指出,如果慢性滑膜炎患者频繁出现关节内出血(6个月内同一关节内出血2次或2次以上),则需要进行手术治疗。放射性同位素滑膜切除术(radiosynovectomy,RS)和化学性滑膜切除术是治疗HS的首选方法,关节镜下滑膜切除术和开放性手术滑膜切除术则是备选方案。

3.2.1RS RS是指通过在关节内应用放射性同位素来去除滑膜的方法,在关节内给药后,放射性胶体会被炎症滑膜中的巨噬细胞吞噬,随后辐射会导致滑膜组织(包括血管和疼痛感受器)发生凝固性坏死、纤维化和硬化[37]。如果RS操作得当,放射性同位素只会因其低辐射范围而对滑膜细胞产生影响,而不会对手术周围软骨、骨骼或身体其他部位产生不良影响[38]。RS自20世纪50年代起就被用于治疗类风湿关节炎,后来成为慢性滑膜炎相关关节病的替代疗法,近年来逐渐用于治疗HS[37]。需要注意的是,HS患者在接受RS之前需要补充凝血因子至正常水平。RS适用于每个月出血次数≤2次、非手术治疗无效,以及关节功能良好、没有不可逆关节破坏(即关节病变Ⅰ～Ⅲ级)的血友病患者,而对于关节病变为Ⅳ级的患者,一般不建议行RS[39]。RS的绝对禁忌证包括妊娠期、哺乳期,以及关节内大量出血和关节感染等[40]。

最常用的放射性同位素包括柠檬酸胶体、硫化物胶体和磷铬磷酸胶体[38,41-43]等,它们都是纯β发射器,具有适中的物理半衰期和有限的穿透能力,它们的穿透范围分别为2.8 mm、1 mm、2.2 mm[44-46]。选择放射性同位素时需要考虑一些问题,如放射性同位素胶体颗粒的大小、释放方式、半衰期及治疗关节的大小等。并非所有的关节都适合使用同一种放射性同位素,不同的关节对放射性同位素的种类及剂量有着不同的要求,例如柠檬酸胶体只适用于膝关节[37]。Badulescu等[38-39]推荐使用185 MBq的柠檬酸胶体行膝关节RS,使用56～74 MBq的硫化物胶体行肘关节RS,使用74 MBq的硫化物胶体行踝关节RS。Turkmen等[42]对接受柠檬酸胶体治疗的67例HS患者(共82个膝关节)进行了相关研究,发现膝关节内出血量在治疗后6个月减少了75%。Kachooei等[47]对20例HS患者进行了硫化物胶体RS治疗,1年后患者的关节内出血次数减少、滑膜厚度降低,且疼痛评分下降、关节功能改善;然而术后部分患者出现了注射部位肿痛,但在进行对症治疗后好转。

RS术后局部可能会出现不良反应,如注射部位的溃疡或放射性坏死等[48]。暴露于电离辐射可能会潜在地诱导染色体畸变,尤其是在幼儿群体中。Dunn等[49]报道,有2名儿童在接受磷铬磷酸胶体RS后1年内确诊急性淋巴细胞白血病;然而,由于手术与白血病之间的时间间隔很短,磷铬磷酸胶体与白血病之间的因果关系不能完全确立。目前,尚无确凿证据表明RS与人类恶性肿瘤之间存在直接关联[50]。由上述研究结果可知,RS是治疗早期HS的一种安全且有效的方法。

3.2.2化学性滑膜切除术 化学性滑膜切除术是一种在关节腔内注射化学药物(如利福平)的治疗方法,虽然操作简单,凝血因子补充量较少,但控制出血的效果不佳。此外,化学性滑膜切除术的疗效持续时间较短,术后患者会出现关节疼痛、部分功能丧失和关节强直等并发症,且反复进行注射操作容易导致关节腔内感染[51]。Caruso等[52]的研究首次证实了利福平对于控制和缓解类风湿关节炎患者的滑膜炎发展有积极作用。在一项双盲研究[53]中,HS患者分别接受了500 mg利福平和10 mL氯化钠溶液化学滑膜切除术,结果显示接受利福平治疗的患者膝关节积液完全消失。Caviglia等[54]研究发现,采用利福平化学滑膜切除术治疗HS,适用于肘关节、踝关节,以及儿童患者。Suh等[51]研究发现,利福平化学滑膜切除术在减少术后出血和缓解疼痛方面有优势,尤其是在关节病变的早期阶段,可通过保持关节状态来防止关节间隙缩小。

与RS相比,利福平化学滑膜切除术在单次治疗上的费用相对较低,但该法适用的关节有限(常用于踝关节和肘关节),且通常需要每周或每两周注射1次利福平,以达到预期的治疗效果[55]。由于每次注射利福平之前都需要将凝血因子补充至正常水平,这使利福平化学滑膜切除术的总治疗费用较RS更为昂贵。此外,注射利福平后可能会出现关节疼痛,尤其是在儿童患者首次注射后的1周,疼痛较为常见;因此,在没有合适的放射性药物的情况下,化学滑膜切除术可作为RS的替代疗法[53]。

3.2.3关节镜下滑膜切除术 Wiedel[56]首次报道采用关节镜下滑膜切除术治疗膝关节滑膜炎。Rodriguez-Merchan[57]研究发现,当连续3次尝试RS失败后,应考虑采用关节镜下滑膜切除术。关节镜下滑膜切除术常用于膝关节、踝关节和肘关节的治疗,其优点包括创伤小、恢复快、术后出血量少、住院时间短,以及术后关节活动范围大等。对于单关节受累的亚急性或慢性滑膜炎患者,如果经过3～6个月的非手术治疗仍然无效,可考虑采用关节镜下滑膜切除术[53]。所有计划进行关节镜下滑膜切除术的HS患者,术前都应常规进行抑制剂和X线检查,因为高抑制剂滴度和晚期关节病变被认为是该手术的相对禁忌证。Dunn等[49]研究发现,关节镜下滑膜切除术在治疗膝、踝、肘关节滑膜炎方面有良好的疗效,能够有效减少出血发作的次数。

由于膝关节骨赘、骨骼畸形及关节内出血,在进行血友病患者膝关节后室的关节镜检查时可能会遇到困难。Yoon等[58]建议,对于存在膝关节畸形且处于关节内出血期的HS患者,在进行关节镜手术时,可采用2个前外侧入路、2个髌上入路、2个后内侧入路及1个后侧间室入路,以完整切除病变组织,从而有效降低出血量,减少对凝血因子的需求。与开放性滑膜切除术相比,关节镜下滑膜切除术可以有效降低关节内出血的风险,同时有助于维持关节功能。

3.2.4开放性滑膜切除术 开放性滑膜切除术作为一种治疗HS的方法,最早由Storti等[59]提出,该手术通过切除病理性滑膜,有效地降低了关节内出血的风险;然而,该手术的创伤相对较大,术后需要制动及补充大量的凝血因子,因此延长了患者的住院时间。开放性滑膜切除术的并发症主要包括关节感染、僵硬、骨折及大出血等。Rampal等[60]对23例接受开放性滑膜切除术的HS患者进行了8年左右的随访,发现疗效确切。一般情况下,完全切除滑膜是通过内侧髌旁长切口和后外侧切口来实现的。Mingo-Robinet等[61]报道了对21例血友病患者的32个踝关节进行开放性滑膜切除术的结果,手术使用双切口(前外侧和后内侧),术后患者的疼痛症状缓解、出血次数及出血量明显减少,对凝血因子的需求也有所降低。Sneppen等[62]对接受开放性滑膜切除术的HS患者进行了相关研究,发现术后出血量显著减少,但考虑到术后不能早期进行康复运动,因此认为应在严格把握手术适应证的情况下进行该手术。van Vulpen等[53]研究发现,对于HS患者,可采用后外侧入路广泛切除病变滑膜,同时进行凝血因子的补充和功能锻炼,可有效降低术后出血风险,并缩短住院时间。

开放性滑膜切除术治疗血友病性关节炎或HS的效果,在很大程度上取决于开始手术的时间,因此我们建议尽早手术,尤其是年轻患者,早期手术可以获得比老年患者更好的关节活动范围。全膝关节置换术是针对开放性滑膜切除术等手术治疗失败后,受累关节走向终末期的最后选择,多项研究[63-64]显示,全膝关节置换术在治疗终末期血友病性关节炎方面具有显著的疗效。

4 HS未来的治疗方法

由于关节炎症和肥厚的滑膜需氧量增多,生长因子(如VEGF)的释放增加。VEGF能促进局部和全身的新血管生成[65-66],因此使用VEGF抑制剂可抑制新血管生成,从而有效地防止新的脆性血管的形成,进而避免新的出血事件发生。目前,针对VEGF的单克隆抗体已在临床上用于治疗某些转移性肿瘤以及以新血管生成为特征的眼部疾病[67-69],但是尚无用于治疗HS的临床研究。此外,利用干细胞技术的基因治疗和细胞治疗,可通过刺激骨髓、进行自体骨软骨或同种异体骨移植,以及应用间充质干细胞或生长因子等方法来实现软骨的再生[70]。然而,目前以干细胞为基础的细胞治疗尚未被应用于血友病患者的关节损伤治疗中,因此其治疗方式、剂量、疗效和安全性等问题尚有待研究。

5 小 结

慢性滑膜炎是血友病向血友病性关节炎发展的一个重要标志。在血友病的早期阶段,可以通过加强肢体功能锻炼来提高肌肉力量和关节功能。鉴于目前HS的非手术治疗方式有限,疗效和安全性尚不明确,且基本上无法有效延缓或逆转疾病的发展;因此,在关节肿痛持续不缓解的情况下,建议尽早进行手术治疗。在HS的治疗方面,我们首先推荐RS,该法具有创伤小、疗效显著等优点,可有效延缓血友病性关节炎的发展速度。目前,针对血友病的病因及症状的治疗方式较多,但其疗效和安全性需要进一步深入研究。同时,也希望一线科研工作者早日开发出新的治疗方式或药物,从而更好、更彻底地减轻HS患者的痛苦。