补阳还五汤预防全髋关节置换术后深静脉血栓形成有效性和安全性的Meta分析

孟祥亚,马士超,陈秀民

(1.河南中医药大学骨伤学院,河南 郑州 450002;2.濮阳市中医医院,河南 濮阳 457003)

深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是全髋关节置换术后常见的并发症,与手术创伤、术后血液呈高凝状态及长时间制动等因素有关。由DVT引起的肺动脉栓塞是全髋关节置换术患者围手术期死亡的主要原因[1]。目前临床对于全髋关节置换术后下肢DVT的预防主要以应用抗凝药物为主,其中低分子肝素、利伐沙班已被证实具有良好的疗效,但仍有部分患者在规范应用抗凝药物后发生DVT[2-3]。近年来,应用中医药预防全髋关节置换术后DVT的研究不断涌现,有多项研究表明补阳还五汤可以降低全髋关节置换术后DVT的发生率[4-7]。为进一步评价补阳还五汤预防全髋关节置换术后DVT的有效性和安全性,我们基于现有的文献进行了Meta分析,以期为临床实践提供循证医学支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索应用计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。中文检索词包括补阳还五汤、全髋关节置换术、人工全髋关节置换术、深静脉血栓、静脉血栓、静脉血栓栓塞症,英文检索词包括Buyang Huanwu decoction、total hip replacement、total hip arthroplasty、venous thrombosis。根据各数据库的特点,使用主题词结合自由词的检索策略,检索时限均为建库至2023年9月。

1.2 文献筛选由2名研究人员独立筛选文献,首先将检索结果导入Endnote X9软件剔除重复文献,再通过阅读题目和摘要剔除不符合要求的文献,最后通过阅读全文确定最终纳入的文献。意见不一致时,通过讨论或请第3名研究人员协助确定。

1.2.1文献纳入标准 ①研究类型为随机对照试验;②研究对象为接受全髋关节置换术的患者,患者年龄、性别、种族不限;③试验组采用补阳还五汤治疗或补阳还五汤联合抗凝药物治疗,对照组采用抗凝药物治疗;④结局指标包括DVT发生率、血浆D-二聚体水平、血浆纤维蛋白原水平及不良反应发生率中的1种。

1.2.2文献排除标准 ①病例数少于50例的文献;②无法获取全文的文献。

1.3 数据提取和纳入研究的偏倚风险评价由2名研究人员独立进行数据提取和纳入研究的偏倚风险评价,并进行交叉核对,意见不一致时通过协商解决。制作数据提取表,提取第一作者姓名、发表年份、研究对象基本信息、干预措施、疗程、结局指标等信息。偏倚风险评价采用Cochrane偏倚风险评估工具。

1.4 数据统计采用RevMan5.4软件进行统计分析。DVT发生率、不良反应发生率均使用RR作为合并效应量,血浆D-二聚体水平、血浆纤维蛋白原水平均使用SMD作为合并效应量。I2≤50%、P≥0.100时采用固定效应模型进行Meta分析,I2>50%、P<0.100时采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图评价发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果初步检索得到127篇文献,逐层筛选后最终纳入了16篇文献[8-23]。文献筛选流程见图1。

1)127篇文献分别来源于中国知网(n=32)、万方数据库(n=27)、维普网(n=28)、中国生物医学文献服务系统(n=40)。图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果纳入的16项研究涉及1445例患者,其中试验组726例、对照组719例。纳入研究的基本特征见表1,偏倚风险评价结果见图2。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1DVT发生率 16项研究[8-23]的结局指标中均包含DVT发生率,其中7项研究[8,11,15-16,18-19,22]检测DVT的时间为术后第7天,另外9项研究[9-10,12-14,17,20-21,23]检测DVT的时间为术后第14天,据此分为2个亚组,2个亚组纳入的各研究间均不存在明显异质性。固定效应模型分析结果显示,术后第7天和术后第14天试验组的DVT发生率均低于对照组(图3)。

图3 深静脉血栓形成发生率的Meta分析森林图

2.3.2血浆D-二聚体水平 10项研究[8-9,11,13-15,17,21-23]的结局指标中包含血浆D-二聚体水平,其中4项研究[8,11,15,22]检测血浆D-二聚体水平的时间为术后第7天,6项研究[9,13-14,17,21,23]检测时间为术后第14天,据此分为2个亚组,2个亚组纳入的各研究间均存在明显异质性;随机效应模型分析结果显示,术后第7天和术后第14天试验组的血浆D-二聚体水平均低于对照组(图4)。

图4 治疗后血浆D-二聚体水平的Meta分析森林图

2.3.3血浆纤维蛋白原水平 8项研究[8-14,17]的结局指标中包含纤维蛋白原水平,其中2项研究[8,11]检测纤维蛋白原水平的时间为术后第7天,6项研究[9-10,12-14,17]检测时间为术后第14天,据此分为2个亚组,2个亚组纳入的各研究间均存在明显异质性;随机效应模型分析结果显示,术后第7天和术后第14天试验组的血浆纤维蛋白原水平均低于对照组(图5)。

图5 治疗后血浆纤维蛋白原水平的Meta分析森林图

2.3.4不良反应发生率 3项研究[13,17,23]的结局指标中包含不良反应发生率,报告的不良反应主要以胃肠道出血、皮下血肿、皮肤瘀斑为主,各研究间不存在明显异质性;固定效应模型分析结果显示,试验组的不良反应发生率低于对照组(图6)。

图6 不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚分析结果基于DVT发生率的漏斗图不对称(图7),提示存在发表偏倚的可能。

图7 基于深静脉血栓形成发生率的发表偏倚漏斗图

3 讨 论

有研究指出,在不干预的情况下,全髋关节置换术后DVT的发生率可达40%～80%[24-25]。在规范使用抗凝药物的前提下,仍有1.8%～2.9%的患者会发生DVT[26]。因此,寻求更加有效的预防全髋关节置换术后DVT的手段具有较高的临床价值。

中医学中虽没有下肢DVT这一病名,但从患者下肢肿胀、瘀斑、疼痛等临床表现判断,该病应归属中医“股肿”范畴[27]。全髋关节置换术中不使用止血带,患者术中出血量较多,可致患者气血亏虚。气为血之帅,气血亏虚致气不行血,加之术后久卧伤气,导致经脉瘀滞,脉道闭塞,瘀血内生,发为本病。针对该病的治疗,中医辨证为气虚血瘀证,以益气活血为治疗原则。补阳还五汤出自清代王清任《医林改错》,由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花组成[28]。方中重用生黄芪大补脾胃中气,使气旺血行,祛瘀而不伤正;当归尾善于活血,兼能养血,化瘀而不伤血;佐以川芎、赤芍、桃仁、红花,活血化瘀,疏通经络;地龙性善走窜,善于通络,与黄芪配合,可加强补气通络之力,使药力能周行全身。诸药合用,则气旺血行,瘀消脉通,筋肉得以濡养,痿废自能康复。

纤维蛋白原是血液发生血栓及处于血栓前状态的分子标志物[29]。当血管受损时,血液中的凝血酶原被激活转变为凝血酶,凝血酶促使纤维蛋白原合成纤维蛋白单体,后者通过一系列反应形成稳定的纤维蛋白网[30]。当纤维蛋白原水平升高时,血小板可以通过纤维蛋白网聚集在损伤的血管内皮上,从而导致血栓形成。D-二聚体是纤维蛋白降解后的一种特异性产物,常被用来预测机体是否形成血栓,其敏感性和特异性分别为100.0%和85.5%[31-32]。机体未受到损伤时,抗凝、纤溶、凝血系统间保持动态平衡,但当手术导致血管损伤时,纤溶系统被激活,纤维蛋白的降解速度加快,D-二聚体水平明显升高,从而导致DVT形成。本研究显示,补阳还五汤能够降低全髋关节置换术后DVT的发生率、血浆纤维蛋白原水平及血浆D-二聚体水平。

本研究的局限性包括:①纳入的各项研究中,试验组使用的补阳还五汤药物组成并不完全一致,而且疗程和结局指标检测时间也不一致,可能会影响分析结果的准确性;②部分结局指标数值单位不一致,导致检验效能偏低;③纳入的各项研究,其研究设计均存在一定缺陷,导致偏倚风险偏高;④漏斗图显示本研究存在一定的发表偏倚。

现有的证据表明,与单独使用抗凝药物相比,全髋关节置换术后单独使用补阳还五汤或联合应用抗凝药物能更好地降低DVT发生率、血浆D-二聚体水平及血浆纤维蛋白原水平,而且安全性更高。