Achmatowicz重排反应的研究进展

宋汪泽，姜文凤

大连理工大学化工学院，辽宁 大连 116024

Achmatowicz重排反应是重要的有机人名反应之一，在有机合成及药物化学等领域有着广泛的应用。Achmatowicz重排反应能够将糠醇等生物质资源直接转化为二氢吡喃酮、二氢吡啶酮等重要的化工中间体，为后续的衍生化反应如糖基化、环加成、Michael加成等奠定合成基础，也被广泛用于复杂天然产物的全合成中。Achmatowicz重排反应最早由Cavill等在1969年报道，他们以甲醇为溶剂，液溴为氧化剂，经由稀盐酸处理后得到二氢-β-吡喃酮，产率仅为26%[1]。1971年，波兰化学家Osman Achmatowicz Jr.对该反应进行了改良，在−35 °C下将糠醇转变为二氢吡喃酮，产率提高到90%，同时也扩大了该反应的底物范围，从而使得该反应为世人所知，因此该反应被称为Achmatowicz重排反应[2]。该反应的机理如图1所示：溴正离子对糠醇1的双键进行亲电加成，形成溴鎓离子中间体A；中间体A通过异构化形成氧鎓离子中间体B；甲醇进攻中间体B形成中间体C；中间体C经过消除反应得到新的氧鎓离子中间体D；甲醇进攻中间体D形成缩酮中间体E；中间体E在酸性条件下水解得到二羰基中间体F；中间体F经过环化过程得到最终产物二氢吡喃酮2。

图1 Achmatowicz重排反应的机理

然而，传统的Achmatowicz重排反应使用液溴作为氧化剂，液溴的强毒性和腐蚀性使得该反应的应用受到限制。1986年，Gerogiadis报道了以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为安全的氧化剂及溴源代替液溴进行Achmatowicz重排反应，同时将反应温度从−35 °C提升到0 °C。这样使反应条件更为温和，能够容忍一些氧化性敏感的基团，例如硫醇或硫酚等[3]。目前，使用NBS作为氧化剂是实现Achmatowicz重排反应的一种常用方法。在有机化学的教学过程中介绍Achmatowicz重排反应，有利于学生深入理解杂芳环的去芳构化过程、杂环化合物的制备与性质等内容；讨论该反应的发展过程，有利于培养学生创新思维及有机合成的绿色发展理念。随着人们对Achmatowicz重排反应的研究与探索，后续还发展出过氧化物氧化、高价金属氧化剂参与、光促进和酶催化的Achmatowicz重排反应等，本文将介绍近年来Achmatowicz重排反应的研究进展。

1 以过氧化物为氧化剂的Achmatowicz重排反应

1972年Lefebvre等人使用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)实现了Achmatowicz重排反应[4]。该方法具有底物范围广、官能团耐受性好、反应条件温和等优点。该方法的反应机理与传统的Achmatowicz重排反应略有不同，如图2所示，m-CPBA氧化糠醇1的双键形成环氧中间体G。中间体G经过开环重排得到二羰基中间体F。中间体F经过环化过程得到最终产物二氢吡喃酮2。该方法也是目前实现Achmatowicz重排反应的常用方法之一。

图2 过氧化物促进的Achmatowicz重排反应的机理

1991年McKervey课题组报道使用二甲基过氧化酮(DMDO)作为氧化剂实现呋喃甲醇3的Achmatowicz重排反应[5,6]。该方法以丙酮为溶剂，在室温条件下进行反应。反应的转化率高，副产物仅为丙酮。2002年Scettri课题组报道了一种室温下以双氧水为氧化剂，在对甲苯磺酸(PTSA)催化下实现呋喃醇5的Achmatowicz重排反应[7]。当加入2 equiv的双氧水时，反应停留在呋喃过氧化物6的阶段。当加入5 equiv的双氧水时，发生Achmatowicz重排反应生成二氢吡喃酮7，7被过量的双氧水进一步氧化得到二氢吡喃酮过氧化物8。2015年König课题组使用机械化学的方法实现Achmatowicz重排反应[8]。机械化学是一种将机械加工和化学反应相结合的新兴合成方法，往往采用无溶剂的方式将反应物进行粉碎或者施加压力使其反应。研究者将糠醇1、氧化剂(m-CPBA)和石英砂加入球磨机中，研磨30 min后以95%的收率得到二氢吡喃酮产物2 (图3)。

图3 过氧化物促进的Achmatowicz重排反应

2016年香港科技大学童荣标课题组报道了一种以单过硫酸氢钾复合盐(Oxone)为氧化剂的Achmatowicz重排反应[9]。该方法以溴化钾作为催化剂，以碳酸氢钠作碱，0 °C下在四氢呋喃和水4 : 1的混合溶剂中进行反应。该方法具有底物范围广、产率高、副产物仅为水溶性的硫酸钾，相较于传统的m-CPBA或NBS氧化法更容易后处理等优势。2019年他们又开发出一种无溶剂的Achmatowicz重排反应[10]。该方法以色谱纯的氧化铝代替溶剂，首先将呋喃醇底物9与氧化铝混合均匀，然后依次加入水、溴化钾、Oxone和碳酸氢钠，室温下搅拌5 min即可完成反应，产率高达99%。后处理时可以直接使用有机溶剂将产物10萃取出来。该方法能够实现克级规模制备产物10，具有工业应用前景(图4)。

图4 Oxone促进的Achmatowicz重排反应

2 高价金属氧化剂参与的Achmatowicz重排反应

1977年Piancatelli课题组发展了一种以氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)为氧化剂的Achmatowicz重排反应[11,12]。该方法通过在室温下将呋喃醇11滴加到PCC的二氯甲烷悬浊液中实现重排过程。呋喃的5位取代基的电子效应对该反应有显著影响：当5位为甲基取代时发生Achmatowicz重排反应得到二氢吡喃酮12；而当5位为溴等吸电子取代基时则生成产物14 (图5)。

图5 PCC促进的Achmatowicz重排反应

1988年Sato课题组报道了首例具有立体选择性的Achmatowicz重排反应[13,14]。他们使用钛催化剂和(+)-酒石酸二异丙酯((+)-DIPT)实现了外消旋呋喃醇15的动力学拆分。一种构型的呋喃醇15在过氧化叔丁醇(TBHP)的氧化下通过Achmatowicz重排反应得到手性二氢吡喃酮产物16。1995年中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士课题组在上述条件基础上将(+)-DIPT替换为(−)-DIPT并加入氢化钙和硅胶等添加剂[15]。在该条件下可以同时实现动力学拆分并将呋喃醇15取代基上的双键氧化为环氧化合物17。17通过乙酰丙酮氧钒参与的Achmatowicz重排反应得到环氧取代的二氢吡喃酮18。18经过简单后修饰可以得到曲林霉素19 (图6)。

图6 钛促进的Achmatowicz重排反应

1983年Ho课题组最早开发出乙酰丙酮氧钒作为催化剂的Achmatowicz重排反应[16]。乙酰丙酮氧钒能够高效催化Achmatowicz重排反应，仅需0.3%当量就可以将化合物20以70%以上产率转化为二氢吡喃酮21。Ho认为在反应过程中存在一种环状烷氧钒中间体H，这种中间体使Achmatowicz重排反应具有优异的化学选择性，能够容忍各类官能团。2015年Benkovics课题组以三叔丁基氧钒为催化剂，利用51V核磁共振实验证实了钒催化的Achmatowicz重排反应中存在烷氧钒中间体。但是Benkovics观察到的中间体I并非环状[17](图7)。2018年大连理工大学宋汪泽课题组进一步拓展了钒催化Achmatowicz重排反应的体系，使用三叔丁基氧钒与过氧化氢异丙苯(CHP)的组合能够进一步提高Achmatowicz重排反应的产率[18]。

图7 钒促进的Achmatowicz重排反应

3 光促进的Achmatowicz重排反应

1983年Sammes课题组发展了一种以可见光为光源，以氧气为氧化剂的光催化Achmatowicz重排反应[19,20]。该方法以孟加拉玫瑰红和亚甲蓝的混合物为光敏剂，在−60 °C下向溶解有呋喃醇22的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中通入氧气，随后使用三苯基膦或者二甲硫醚淬灭反应，能够以83%的产率得到二氢吡喃酮产物23。2011年Vassilikogiannakis课题组试图提高该反应的温度[21]。他们发现当反应温度提升至5 °C时，虽然可以进行反应，但是同时生成大量的副产物。随后在该研究基础上，Vassilikogiannakis课题组发展出以螺旋藻为光敏剂的光催化Achmatowicz重排反应[22]。该反应能够在可见光照射下，5 °C下在水相中发生，反应所需的氧化剂为空气中的氧气，并具有良好的收率。以螺旋藻为生物光敏剂与传统使用的化学光敏剂相比具有自身可降解、污染小等优势(图8)。

图8 可见光-氧气促进的Achmatowicz重排反应

2018年哈尔滨工业大学史磊课题组报道以邻苯二甲酰过氧化物(PPO)作为氧化剂的Achmatowicz重排反应[23]。该方法以四丁基溴化铵(TBAB)作为催化剂，在室温下四氢呋喃和水4 : 1的混合溶剂中反应制备二氢吡喃酮27。随后在该研究基础上，史磊课题组发展出一种以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6为光敏剂，4,5-二氯邻苯二甲酰过氧化物(Cl-PPO)为氧化剂，乙腈与水3 : 1的混合溶剂为反应介质的可见光促进的Achmatowicz重排反应[23]。该反应底物范围广泛，产率较高(20个案例，70%–93%的收率) (图9)。

图9 可见光-过氧化物促进的Achmatowicz重排反应

4 酶催化的Achmatowicz重排反应

2013年Beifuss课题组报道了首例酶催化的Achmatowicz重排反应[24]。Laccase(漆酶)/中介体催化体系具有很高的氧化电位，可以用于大多数氧化反应。该方法以TEMPO衍生物(4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)作为中介体，以空气中的氧气作为氧化剂实现了呋喃醇28的Achmatowicz重排反应。虽然该反应的产率较高，但是底物局限性较大，它要求呋喃醇类底物28的5位上必须存在取代基。如果使用5位上没有取代基的底物30，重排后的产物将被进一步氧化得到内酯31 (图10)。

图10 漆酶催化的Achmatowicz重排反应

2014年Deska课题组报道了一种以商业化的葡萄糖氧化酶(GOx)作为催化剂，以从烟曲霉中提取的氯过氧化物酶(CPO)为中介体，建立了氧化酶-过氧化物酶催化体系下的Achmatowicz重排反应[25]。葡萄糖氧化酶可以在溶解氧气的水中将葡萄糖转化为葡萄糖酸，同时生成过氧化氢。氯过氧化物酶可以将过氧化氢还原为水同时将呋喃醇32氧化为二氢吡喃酮33，该方法能够完全保留底物的立体构型。如将外消旋的呋喃二级醇32经过醇脱氢酶(ADHs)催化得到手性呋喃二级醇R-32 (99% ee)，接着使用GOx-CPO法进行氧化重排得到手性二氢吡喃酮产物R-33 (99% ee)。但是该方法的底物适用范围较窄，因此在应用上有一定的局限(图11)。

图11 葡萄糖氧化酶催化的Achmatowicz重排反应

5 结语

Achmatowicz重排反应是一类重要的有机重排反应，在有机合成及药物化学等领域有着广泛的应用。本文介绍了含溴氧化剂氧化、过氧化物氧化、高价金属氧化剂参与、光促进和酶催化的Achmatowicz重排反应的研究进展。Achmatowicz重排反应的产物如二氢吡喃酮、二氢吡啶酮等是重要的化工中间体，也被用于复杂天然产物的全合成。未来该领域可能围绕以下方向发展：发展出更多不对称Achmatowicz重排反应的新策略；将Achmatowicz重排反应用于构建复杂天然产物的母核结构；实现Achmatowicz重排反应的规模化应用等。随着有机合成方法的不断进步，Achmatowicz重排反应将会继续发展更新，希望本文能够为相关科研教学工作者提供一定的参考依据。