“是金子总会发光”——金及其化合物在新冠病毒检测及治疗中的应用

王莉，张萌

山东大学药学院，济南 250012

1 敌人来袭，药物军团临危受命

每一个人类机体都是一个小世界，在这个小世界中，每一个器官都是一个国度，而那些构成国度的细胞便是一座座的城池。在这里，各种生物活性分子，为了维护小世界的正常运作，365天无休地辛勤工作着。原本每个小世界都在井然有序地运行着，可是一场大战改变了一切。

时间倒回2020年3月11日，主世界卫生组织正式宣布严重急性呼吸综合征(Corona Virus Disease 2019；COVID-19)爆发[1]。很多小世界不幸遭到了敌人的入侵，每个国家都拉响了警报，尤其是肺之国，几乎举国瘫痪。免疫军团节节败退，各个小世界紧急求助主世界。“大战迫在眉睫，众将士听令，举兵北上，杀敌人个片甲不留！”药物军团临危受命，披甲上阵，迎面抗击敌人！

战前动员时，看着前线传来的消息，免疫军队大败，肺之国尸横遍野，药物军团满目肃然。营长打破了这份沉寂，说道：“我们的敌人——新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)，正是COVID-19的病原体[1]。金属药物营在整个药物团中战功卓越，我们要有打败敌人的信心和决心！为了守护家园，也为了守护金属药物营的荣誉，这场新冠之战，我们必须要赢！”

故事到这，我得向大家自我介绍一番。我是金属药物营金元素连的连长，我的叔叔是中央银行的行长，姑姑是香奈儿时尚珠宝首席设计师，而我的父亲则掌管着整个金氏集团。显赫的家世背景，反而让我们整个连在崇尚强者的金属药物营中受尽排挤，再加上我们连在每年的药物英雄战士评比中少有当选，众药物认为我们是浑身珠光宝气，只懂纸醉金迷的富二代，哪里懂得行兵打仗和病毒斗智斗勇。我暗下决心，为了不辱家族使命，也为了重振金元素连的军中地位，这场大战我们必须打赢！

2 搜查卧底，胶体金不辱使命

“报！营长，上级下达命令，由于敌人潜伏期长、传染性高，前方战力不足，命金属药物营紧急增援核酸检测部队，揪出敌人卧底！”通讯兵来报。听到这个消息，再想到连里战功赫赫的胶体金侦察排，我主动请缨：“营长，如今战势告急，我请求率领金元素连与核酸检测部队一同作战！”

要知道，我们金元素连在敌军检测中那是战功累累，举个例子，纳米金部队曾在人感染H5N1(Avian Influenza H5N1)和H7N9 (Avian Influenza H7N9)禽流感大战的敌军检测中贡献巨大，当试样中存在的各种聚糖与病毒抗原蛋白军团特异性结合时，纳米金探针侦察兵就会变换各种颜色或者变换吸光度，这协助总部快速区分了各禽流感病毒部队与不同糖链的结合，揭示了敌人对各类受体军的作战策略[2]。纳米金排的作战策略也受到了总部的高度赞扬，所以对于敌军检测，我信心满满。

回到连中，在和众将士说明了我们将要去侦探敌人之后，我迅速进行了部署。“胶体金，听令！命你结合以往侦察经验，迅速部署，创立新冠病毒标准化识别方案！”“是！”胶体金作为特殊的纳米金士兵，他带领的一排，更是卧虎藏龙，白磷、抗坏血酸、枸缘酸钠配合氯金酸小将，能召唤出静电作用，在弱碱性的作战环境中，会显负电，此时如果遇上敌军带正电的蛋白质军团，它们将会牢牢吸附在蛋白质上，变换各种颜色，将敌军充分暴露[3]。这一特殊军事策略，令胶体金为金元素连立下了赫赫战功。

丰富的作战经验加上对敌军的充分分析，胶体金迅速部署好侦查工作，通过检测感染小世界中免疫军队针对敌人的免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig) G抗体军，识别抗体军的求救信号，揪出敌人卧底。一排采用的是“双抗夹心策略”，先划分出一块防地，在这块防地上有：胶体金与之前俘获的新冠病毒抗原联合军团一，胶体金与鼠抗人IgG联合军团二。当血清来到防地的时候，血清中的IgG抗体军团将会特异性识别抗原联合军团一，然后与联合军团二结合，亮明身份，此时两军中的胶体金将会聚集起来显现红色[4]。通过这种方法，抗体军团被准确识别出来，总部便能接收到免疫部队发出的求救信号，协调各个小世界阻断敌人的传播。

首战告捷！虽然核酸检测连作为新冠病毒肺炎的确诊指标可靠性较好，但由于检验流程耗时长，并且新型冠状病毒遗传物质RNA在体外易裂解，影响检测结果，所以导致无法准确快速地“揪”出敌人[5]。相较于核酸检测连，免疫胶体金技术无核酸提取步骤，快速简便，仅需几十分钟就能“揪”出敌人，但鉴于潜伏期和感染7天内人体无抗体产生，治愈的患者也存有抗体，其不能用作新冠肺炎确诊和排除的唯一依据[5]。因此，胶体金排与核酸检测部队合作，胶体金排针对大规模的人群筛查，发现可疑对象，而核酸检测连则是对排查出的可疑人员继续检测，这显著提高了检测的效率，降低成本与误判率，迅速侦查到被敌人入侵的小世界，保护其他世界免受侵扰，为作战总部的全面部署赢得了时间。胶体金又一次立了大功！通过与核酸检测连互相协作，为战场上的其他将士们稳准狠地击中敌人做出了巨大的贡献。

3 正面迎击，金配合物药物大放异彩

这场新冠大战艰苦异常，药物军团正在各个小世界与劲敌顽强对抗。随着战线拉长，小世界死伤惨重，上级要求药物军团加紧战术攻关。各种作战策略纷纷涌现，金属药物营也积极参与，我在心里盘算着，认为这是一个为金元素连正名的好机会！

我回到军营里，听到士兵正在与其他药物分子争执。“你们金元素连根本不懂怎么消灭病毒！”“我们家族，在金属元素市第六周期县第一副族村，体积大，电荷小，标准的软酸，药物潜能大着呢[6]！怎么就是不会打仗的纨绔子弟了！”对呀！我们是标准的软酸！在阻止了争吵之后，我立刻叫来众将领商讨。

“同志们，这场仗不好打，敌人太狡猾，所以我们要比他们更狡猾！”我笑了笑，接着说：“软亲软，硬亲硬，软硬结合不稳定，咱们是标准的软酸，专门结合巯基这样的软碱[6]。敌军的蛋白质军团都知道吧，那可是最难打的硬骨头，这个巯基在蛋白质军团中有着重要的作用，它存在于蛋白质军团的大将半胱氨酸中，参与形成二硫键，要是没了这个二硫键纽带，整个蛋白质军团将是一盘散沙[7]。游离的半胱氨酸残基也存在于蛋白质军团中重要的必需基团，这些必需基团，对于蛋白质军团的功能或者维护军队秩序意义重大[7]。所以同志们要有信心，咱们连前景一片大好！考虑到选择性、毒性问题，我决定亲自带领精英部队金配合物二排参与战术研究。”

战场作战，关键在于精准打击，整个新冠病毒大军有那么多个蛋白质军团，到底哪一个才是我们的目标军团？首先，我们要确定目标军团才能对靶点进行精确打击！

经过多日的作战研究，我们发现，病毒入侵具有一定的规律。正如图1所示，新冠病毒有一个蛋白质军团名为SARS-CoV-2刺突蛋白(the SARS-CoV-2 S Glycoprotein)，他们用长矛专门攻打细胞城门，胁迫守门的蛋白血管素转换酶II (Angiotensin-converting Enzyme 2，ACE2)并与其联合起来[8]。当守门士兵ACE2与突刺蛋白联合时，病毒助攻跨膜蛋白丝氨酸蛋白酶2 (Transmembrane Protease，Serine 2，TMPRSS2)将激活突刺蛋白，细胞的大门被打开，病毒通过内吞作用进入城池[8]。当敌人进入到细胞城后，他们将掠夺资源，将这座城池彻底变为他们的领土。于是，病毒指挥部RNA(Ribonucleic Acid)占领细胞城市后，城中生物分子工人和细胞器工厂被迫执行敌人RNA的工作文件开放阅读框(Open Reading Fragment，ORF) ORF1a和ORF1b后，制造出多聚蛋白(Polyprotein，pp) pp1a和pp1ab，翻译释放16个非结构蛋白(Non-structure Proteins，Nsp)军团，大部分多聚蛋白需要经过教官蛋白军团木瓜蛋白酶样蛋白酶(the Papain-like Protease，PLpro)军团和3-糜蛋白酶样蛋白酶(3-chymotrypsin-like Protease，3CLpro)军团，即Nsp3和Nsp5蛋白军团训练分配，形成分工明确的Nsp1–Nsp16十六路蛋白质主力军，参与后续病毒的扩军(复制)，转录复合物的生成和指挥部RNA的组建、检查、修饰[9]。病毒已经培养出他的蛋白质大军，这个时候他还需要组建分支指挥部RNA，指挥部RNA的组建过程中需要RNA依赖的RNA聚合酶Nsp12军团和病毒解旋酶Nsp13军团[10]。最后，他们还需要装甲部队保护指挥部，新产生的RNA指挥部由核衣壳蛋白装甲部队保护[11]。各军团集结完毕，新的新冠病毒大军产生。此时，敌军将会残忍屠城，新的一批新冠病毒大军又奔向新的城池。听了这整个过程，二排配合物排长恍然大悟，说道：“所以，ACE2、PLpro、3CLpro、Nsp12等等这些蛋白质军团就是我们进攻的最好靶点[12]！”于是研发过程进入第二步，金属配合物单独进攻靶点蛋白质军。

图1 SARS-CoV-2病毒的生命周期

在金配合物与新冠病毒的作战中，发现可以打击新冠病毒ACE2和PLpro两大蛋白质军团[13]。金配合物来到守门将士ACE2的位置，阻止突刺蛋白逼迫ACE2，使城门紧闭阻止敌人进入[13]。而PLpro军队有一个重要的锌结构域军阵，军阵中大将半胱氨酸与锌配位协作，形成蛋白质军团的必需基团，负责维持蛋白质军团的稳定[13]。由于我们金元素是标准的软酸，金配合物对作为软碱的巯基亲和力好，稍加引诱，巯基就会放弃与介于软酸和硬酸之间的锌离子，然后为我们所用[6]。少了锌结合域的稳定作用，整个PLpro军队全军溃散，无法再为新冠病毒大军所用。

作战策略制备完毕！

4 老将新用，金诺芬披甲上阵

正当我们庆祝时，营长却否决了金元素连的战略，下令立刻停止金配合物的作战。营长苦口婆心地劝说我：“小金呀，我知道你们连想为战斗出力，可是营里一直不轻易派你们去前线也是有原因的，金属配合物药物的毒性太强了，在战场上一旦发生无差别攻击，这责任实在太大了，你好好想想。”

是呀，因为毒性原因，我们连很少被应用于前线，这也让我们在药物军团中屡遭嘲笑，这一打击几乎让整个连陷入颓唐的困境。这时，我的好兄弟铋元素连连长听说了这件事，来到了我们连，和我说道：“兄弟，营长的话别往心里去，他这不是谨慎起见嘛，我记得你手下还有个叫金诺芬(如图2)的部将，这老将可没有那毒性问题，身手也不比小将差！”我半信半疑地问道：“这，真能行吗？我知道金诺芬是一个作战奇才，可是术业有专攻，他的主战场是抗炎症啊[14]！”“兄弟，你这就是钻牛角尖了，你看我的部将枸橼酸铋雷尼替丁，他的主战场还是胃溃疡呢，但他在新冠肺炎战场中，可是抗击敌人的一把好手[15]！”我听到这，心中大喜，匆匆谢过铋兄弟之后，便去找金诺芬。

图2 金诺芬的化学结构

在和金诺芬的交谈中，我得知金诺芬虽已多年不受重视，但还是在不断创新自己的作战策略。金诺芬笑着说：“团长，这些年我可没闲着，英雄不提当年勇，立足当下嘛。我培养了一批金诺芬衍生物小将，他们能发挥抑制氧化还原酶军团的功效，影响一些小世界里异常猖獗的肿瘤细胞反军中活性氧的水平，最后造成肿瘤细胞反城凋亡破城，随着一个个肿瘤细胞城的关闭，小世界便可以成功压制反军，小世界就恢复稳定了[14]。”

我听着金诺芬手舞足蹈的比划，感慨了一下老将志气犹存，笑着问他：“老将军可愿意试试抗新冠？”金诺芬一听是希望他投身抗新冠领域，迅速表示愿意一试。通过作战实验，在低浓度下，金诺芬就可以抑制SARS-CoV-2的扩军，可以说是潜力巨大[16]。我欣喜若狂，迅速展开战术研究，在新冠病毒入侵的细胞城池中，金诺芬抑制氧化还原酶军团，导致已被入侵的细胞城池氧化应激和凋亡破城，清除已沦陷的细胞城，阻止病毒扩军[16]。另一方面，在被新冠病毒入侵过程中，由于免疫军队的殊死抵抗和过量的化学武器——细胞因子的使用会使附近的细胞城池陷入炎症反应，导致细胞因子风暴，整个城池的运转机制遭到破坏[17]。如果这时不加干预的话，还未等所有的新冠病毒大军占领，城池也会不攻自破彻底沦陷。而这时，金诺芬又可以发挥他抗炎症的作用，减轻细胞的损伤。

金诺芬老将新用，不仅成功解决了抗击新冠的战场上金属配合物药物毒性太强的问题，还避免了新药研发的长周期、高失败率。由于多年作战，金诺芬这款“老药”具有安全，药物代谢动力学特征、临床不良反应明确的优势，能在短时间内成为有效对抗新冠病毒的临床药物[18]。

5 迎击疫情，是金子总会发光

金诺芬作为老将，毒副作用小的同时还有非常优良的作战策略，让营长非常满意，被举荐到兵团总部进行三期试验，非常有望成为继铋元素连的枸橼酸铋雷尼替丁之后的下一个英雄分子。而胶体金一排也因为在卧底搜查活动中的突出表现，被授予了抗击疫情先进单位的称号。金元素连一改之前无所建树的富二代连形象，通过潜心钻研、顽强拼搏，在药物界大放异彩，用实践践行了金元素家族的祖训：是金子，总会发光的！

致谢：本文在构思、撰写及发表的过程中，得到山东大学药学院展鹏教授和刘新泳教授及研究生赵树洁的指点和帮助，在此表示感谢。