阿法骨化醇对老年慢性阻塞性肺疾病维生素D缺乏患者肺功能及急性加重的保护作用

聂晓红 朱鹏飞 周玲 姚梦蝶 赖晓蓉 罗立

(成都医学院第二附属医院 核工业四一六医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610051)

在我国，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患病者接近1亿，全国60岁以上人群慢阻肺患病率24.8%～27.4%，是引起死亡的第3大原因〔1〕。慢阻肺人群中维生素D缺乏非常普遍〔2〕，而维生素D水平对慢阻肺患者具有重要作用。低浓度的25羟维生素D〔25(OH)D〕与慢阻肺患者的急性加重和死亡风险增加有关〔3,4〕，维生素D水平受肺功能指标尤其是第1秒用力呼气容积(FEV1)的影响较大〔5〕，但补充维生素D对慢阻肺患者的肺功能是否有保护作用目前国内外研究不多且存在一定争议〔6〕,补充维生素D的制剂也无统一标准。本研究给予不同剂量活性维生素D3制剂阿法骨化醇6个月，观察不同组别老年慢阻肺维生素D缺乏患者在不同时间点血清25(OH)D水平及肺功能、中到重度急性加重次数及血钙水平。

1 资料与方法

1.1研究对象 前瞻性收集 2019年1月至2020年1月在成都医学院第二附属医院呼吸与危重症医学科住院的慢阻肺稳定期患者的临床资料。慢阻肺的诊断标准〔7〕：有吸烟、被动吸烟或接触生物燃料等危险因素；有过以呼吸困难、慢性咳嗽和 (或) 多痰为主要症状的急性发作期，目前属于稳定阶段；肺功能检查示吸入沙丁胺醇气雾剂后FEV1占用力肺活量(FVC)百分比 (FEV1/FVC)<70%。纳入标准：年龄≥60岁；FEV1占预计值百分比(FEV1pred%)<70%；25(OH) D数值≤20 ng/ml；近6个月未予以任何形式的维生素D补充治疗，无苯巴比妥、苯妥英钠等影响维生素 D代谢的药物使用史；能定期配合行相关检查者。排除标准：已知其他疾病引起的阻塞性肺通气功能障碍；合并支气管哮喘慢阻肺重叠综合征、支气管扩张症、未控制的充血性心力衰竭、活动性肺结核、肺癌等疾病；影响维生素D水平的其他疾病，如心血管疾病、肿瘤、1型糖尿病、甲状旁腺相关性疾病及自身免疫性疾病等；中途退出者。共纳入146例患者，其中男95例，女51例，年龄60～91岁，平均(74.63±7.11)岁。本研究通过成都医学院第二附属医院伦理委员会审查，研究对象均签署知情同意书。

1.2分组及给药方法 入组患者根据患者的住院号除以3的余数来进行分组：余数为0者为对照组，不补充维生素D；余数为1者为低剂量组，于每日口服活性维生素D3(阿法骨化醇软胶囊，0.25 μg×20粒，Teva Pharmaceutical Industries Ltd)0.25 μg每日1次(qd)；余数为2为高剂量组，每日口服阿法骨化醇0.5 μg qd，连续口服6个月。对照组、低剂量组、高剂量组一般资料如年龄(平均年龄分别为74.59岁、70.01岁、74.54岁)、性别构成(男/女分别为31/18、31/18、33/15)等均无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.3指标及其测定 观察指标均在干预前、干预后3个月及6个月后进行测定或随访观察。25(OH) D由瑞士罗氏公司COBAS-E601型电化学发光免疫分析仪测定，试剂盒为罗氏诊断试剂，参考值为30.00 ng/ml及以上。血钙水平由BECKMAN COULTER AU2700全自动生化分析仪测定，试剂盒为北京九强生物技术有限公司的“金斯尔”品牌试剂，参考值为2.02～2.60 mmol/L。肺功能采用德国MS-Diffusion耶格(Jaeger)肺功能仪，所有受试者充分休息并在安静环境下由专人测定，检测项目主要包括：FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC及残气量/肺总量(残总比，RV/TLC)等。

1.4统计学分析 采用SPSS20.0软件进行方差分析q检验、Pearson相关分析。

2 结 果

2.1各组25(OH)D水平及肺功能指标比较 3组25(OH)D水平及肺功能指标在干预前无统计学差异(P>0.05)；低剂量组干预后3个月25(OH)D、FEV1、FEV1pred%较干预前显著改善(P<0.05)，干预后6个月FEV1/FVC较干预前显著改善(P<0.05)；高剂量组干预后3个月25(OH)D水平及FEV1、FEV1pred%、FEV1/FVC均较干预前显著改善(P<0.01)，干预后6个月RV/TLC也较干预前显著下降(P<0.05)。高剂量组干预后6个月5(OH)D、FEV1、FEV1pred%与同期低剂量组比较有统计学差别(P<0.05)。见表1。

表1 各组25(OH)D水平及肺功能指标比较

2.2各组不同时间点中到重度急性加重次数及血钙比较 3组各时间点血钙水平无统计学差异(P>0.05)；干预后3个月及6个月高剂量组中到重度急性加重次数均显著低于对照组(P<0.05，P<0.01)；高剂量组干预后3个月及6个月急性加重次数较低剂量组显著减少(P<0.05，P<0.01)。见表2。

2.325(OH)D水平与肺功能及半年内急性加重次数的相关性 老年慢阻肺患者的25(OH)D水平与肺功能主要指标FEV1(r=0.178，P=0.085)、FEV1pred%(r=0.096，P=0.312)、FEV1/FVC(r=0.127,P=0.168)及RV/TLC没有明显相关性(r=0.195,P=0.059)；但与半年后中到重度的急性加重次数呈显著负相关(r=-0.298，P=0.022)。

表2 各组不同时间点急性加重次数及血钙比较

3 讨 论

传统观念认为维生素D主要作用为维持血钙、磷水平稳定。而维生素D主要的活化酶、灭活酶和受体在哺乳动物细胞内有广泛表达，而且人体近 3%的基因组受维生素D的调控，提示维生素D可能具有经典作用外更广泛的生物学作用〔8〕。研究发现维生素D在慢阻肺的发病中起重要作用：维生素D缺乏可减弱机体的免疫和防御能力而加重感染、增强炎症;可减弱组织修复能力和增强气道平滑肌重塑；可使肺功能指标恶化等；与慢阻肺的严重程度以及疾病的频繁恶化相关〔9〕。低浓度的25(OH)D与慢阻肺患者死亡风险增加有关，可能是慢阻肺患者健康不佳的标志〔10〕。本研究结果显示，慢阻肺患者的25(OH)D绝大多数处于缺乏状态，可能与老年慢阻肺患者的胃肠功能减弱及饮食结构不合理导致摄取和吸收不足摄入、长期呼吸困难引起活动耐力下降，导致户外运动减少、使用糖皮质激素时使分解代谢增强，肌肉和脂肪由于消耗储备减少、部分患者维生素D结合蛋白基因发生变异，导致维生素D吸收障碍等〔11〕有关。

补充维生素D制剂6个月可降低基础维生素D严重缺乏的慢阻肺患者的急性加重发生率，改善患者的肺功能及生活质量〔12,13〕。维生素D制剂中最主要的是维生素D2与D3，D2和D3补充对25(OH)D水平的影响可能是剂量性并与性别有关〔14〕。维生素D3可以直接利用，维生素D2则需要在体内转化为维生素D3才能被利用，大剂量维生素D2提高血清25(OH)D浓度的效果不如大剂量维生素D3〔15〕。维生素D3相比D2有更大效能和更低成本，纠正维生素D缺乏时，应该首选维生素D3，多数采取补充6个月〔16〕。本研究结果提示每日补充0.5 μg的25(OH)D，补充6个月效果较好。

肺功能检查是一种研究呼吸生理的无创性工具，是判断气流受限的客观指标，重复性较好，是慢阻肺诊断的金标准，对慢阻肺的诊断和鉴别诊断、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应评估等均有重要意义〔17〕。患者自身的病情进展状况与肺功能的损害程度密切相关，慢阻肺的急性加重将导致肺功能的急剧下降，因此预防慢阻肺的急性加重对减缓肺功能的下降和慢阻肺病情进展意义重大〔18〕。而中到重度的急性加重史是慢阻肺分组的重要依据。本研究提示补充阿法骨化醇对该类患者的肺功能及急性加重有一定保护作用。本研究发现25(OH)D水平与肺功能主要指标之间并没有明显的相关性，这与卢滨等〔19〕研究发现血清25-(OH)D与FEV1%、FEV1/FVC呈正相关结果不一致，可能与补充维生素D制剂后25(OH)D水平的上升幅度显著高于肺功能改善程度有关；25(OH)D水平与半年后中到重度的急性加重次数呈明显负相关，而之前我们也发现25(OH)D水平也与既往的急性加重次数有显著负相关〔20〕，提示维生素D水平可以大致判断既往及预测该类患者后期的急性加重风险或次数。本研究提示补充维生素D制剂比较安全。

总之，老年稳定期慢阻肺患者25(OH)D水平低；对维生素D缺乏者补充活性维生素D3，对提高体内的25(OH)D水平、改善肺功能及减少急性加重次数有重要意义；相对于每日补充0.25 μg补充3个月，每日补充0.5 μg的阿法骨化醇6个月的效果最为明显，且没有发生高钙血症。由于此研究针对的是老年慢阻肺维生素D缺乏人群，没有选择更大剂量的维生素D3补充，且样本量不大，还需要扩大样本及范围进一步证实。