达格列净治疗糖尿病肾病的临床疗效及安全性观察

王玉容，冷晓晖

电子科技大学医学院附属绵阳医院 绵阳市中心医院全科医学科，四川绵阳 621000

糖尿病肾病（DN）是2 型糖尿病常见的并发症，起病隐匿、进展缓慢，如不及时干预，后期可出现肾功能不全、尿毒症，严重影响患者生活质量。2020年发布的《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》推荐，2 型糖尿病合并心血管和肾脏疾病患者应首选GLP-1受体激动剂或钠—葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）；对合并肾脏疾病患者，无论是否伴有心血管疾病，均可应用能够降低慢性肾脏疾病进展风险的SGLT2i；若存在SGLT2i禁忌证，可应用GLP-1受体激动剂［1］。钠—葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）分布在肾脏近曲小管，负责90%的尿糖重吸收，SGLT2i通过抑制肾脏近曲小管SGLT 来增加尿糖的排出，从而降低血糖；在此过程中，由于尿液的高渗性对钙、磷等电解质的排泄产生影响，钙、磷流失过多，可能导致骨代谢障碍［2］。据文献报道，DN 患者体内存在炎症高表达，炎症反应程度与血糖控制情况和肾功能状态呈正相关；2型糖尿病合并骨质疏松患者体内亦存在炎症高表达，炎症反应程度与骨代谢状态亦呈正相关［3］。而SGLT2i 是否可通过减轻DN 患者体内炎症反应，抵消其降糖机制所导致的骨代谢障碍未见相关报道。本研究通过观察DN患者使用SGLT2i达格列净前后血糖、肾脏、炎症和骨代谢相关指标的变化，评估使用SGLT2i 达格列净的风险和获益，以指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021 年1 月—12 月就诊于绵阳市中心医院的DN 患者22 例，其中男12 例、女10例，年龄46～67（56.05 ± 9.77）岁，病程5～10（7.46 ± 2.65）年。纳入标准：参照《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）》诊断为DN，肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/（min·1.73 m2）、糖尿病肾病Ⅰ～Ⅲ期。排除标准：①合并骨质疏松症；②合并严重肝肾功能不全、心功能不全；③有过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等过敏性疾病史。本研究经我院伦理委员会审核批准（批号202001014），患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对患者进行糖尿病宣教，由专人指导饮食及运动。患者既往使用二甲双胍控制血糖，每日2～3次，每次0.25 g，最大剂量不超过2 g，血糖控制不佳。入组后在此基础上给予达格列净（阿斯利康投资中国有限公司）控制血糖，起始剂量5 mg/d，晨服，不受进食限制，之后根据血糖控制情况可增加至10 mg/d。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖指标 治疗前后采集患者空腹静脉血，采用葡萄糖脱氢酶法测定空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2 h PG）；使用Bio-Rad VARIANTⅡ糖化血红蛋白测量仪，采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.3.2 肾功能指标 治疗前后采集患者静脉血，检测血肌酐（Cr），使用简化MDRD 公式计算eGFR，eGFR=186×（Cr）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742 女性）。收集24 h 尿液，使用双缩脲法测定尿蛋白定量，计算24 h尿蛋白排泄率（UAER）；采用酶法检测尿液中肌酐（Cr）浓度，计算尿白蛋白肌酐比值（UACR）。

1.3.3 血清炎症指标 治疗前后采集患者静脉血，采用免疫比浊法检测超敏C 反应蛋白（hsCRP）、采用化学发光法检测白细胞介素6（IL-6）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.4 血清骨代谢指标 治疗前后采集患者静脉血，采用电化学发光法检测β 胶原降解产物（β-CTX）、骨钙素（OC）、1 型胶原氨基端延长肽（P1NP），采用全自动生化分析仪检测碱性磷酸酶（ALP），采用酶联免疫吸附法检测血清骨特异性碱性磷酸酶（BAP）和护骨素（OPG）。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计软件。计量资料以±s表示，两组间比较采用对比设计的t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后血糖水平比较 见表1。

表1 患者治疗前后血糖水平比较（n=22 s）

表1 患者治疗前后血糖水平比较（n=22 s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01。

检测时间治疗前治疗后FPG（mmol/L）8.96 ± 1.12 7.13 ± 0.68*2 h PG（mmol/L）10.47 ± 1.61 8.64 ± 1.02*HbA1c（%）8.65 ± 0.77 7.02 ± 0.60*

2.2 患者治疗前后肾功能比较 见表2。

表2 患者治疗前后肾功能比较（n=22± s）

表2 患者治疗前后肾功能比较（n=22± s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01。

检测时间治疗前治疗后eGFR（min·1.73 m2）70.55 ± 8.41 103.32 ± 10.18*UAER（μg/min）156.26 ± 12.08 85.77 ± 7.61*UACR（mg/g）175.55 ± 12.31 83.84 ± 7.08*24 h尿蛋白定量（mg/24 h）289.97 ± 16.88 151.78 ± 12.72*

2.3 患者治疗前后血清炎症水平比较 见表3。

表3 患者治疗前后血清炎症水平比较（n=22± s）

表3 患者治疗前后血清炎症水平比较（n=22± s）

注：与治疗前比较，*P＜0.01。

检测时间治疗前治疗后hsCRP（mg/L）11.36 ± 1.98 2.87 ± 0.12*IL-6（pg/mL）3.35 ± 0.34 1.22 ± 0.19*MDA（μmol/mL）1.20 ± 0.17 0.59 ± 0.05*SOD（U/mL）76.83 ± 7.99 99.23 ± 9.73*

2.4 患者治疗前后骨代谢水平比较 见表4。

表4 患者治疗前后骨代谢水平比较（n=22 ± s）

表4 患者治疗前后骨代谢水平比较（n=22 ± s）

注：治疗前后比较，P均＞0.05。

检测时间治疗前治疗后β-CTX（μg/L）0.59 ± 0.08 0.55 ± 0.06 OC（μg/L）3.29 ± 0.31 3.37 ± 0.36 P1NP（ng/mL）59.12 ± 6.94 61.78 ± 5.06 ALP（U/L）86.82 ± 7.90 88.76 ± 9.55 BAP（μg/L）32.06 ± 4.76 34.14 ± 5.06 OPG（ng/L）290.46 ± 16.34 297.58 ± 17.09

3 讨论

大规模流行病学研究发现，我国5.2%的糖尿病患者死于慢性肾脏疾病［4］。近年来，2型糖尿病的治疗模式发生明显转变，从一开始单纯控制血糖过渡至需兼顾改善心脑血管和肾脏临床结局。2018年美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究协会共同发布的2型糖尿病高血糖管理共识建议，对DN 患者可使用SGLT2i 或GLP-1RA［5］。LAI 等［6］研究显示，达格列净对糖尿病和非糖尿病慢性肾脏疾病患者均有显著疗效，能够延缓肾脏疾病进展、改善肾脏和心血管预后，并具有良好的安全性。本研究结果显示，对于既往采用二甲双胍治疗血糖控制不理想的患者，给予达格列净治疗后，患者FPG、2 h PG、HbA1c水平均较治疗前降低，虽然未达到正常值，但在理想范围内；患者肾功能eGFR 升高，UAER、UAC、24 h 尿蛋白定量均降低，表明达格列净能够明显改善DN 患者血糖控制水平和肾脏功能。

研究显示，SGLT2i 具有减轻血管炎症的作用［11］，而炎症反应在DN 的发生发展中起关键作用。炎症反应直接介导胰岛素抵抗，导致血糖控制不佳，晚期糖基化终末产物蓄积，介导NF-κB 相关信号通路，破坏肾小球结构，导致肾功能不全；炎症反应诱导巨噬细胞在肾小球局部浸润，介导TNF-α 和IL-6损伤微血管内皮细胞，导致蛋白尿；炎症反应介导单核细胞趋化因子蛋白1、细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1 引起肾小球基底膜损伤，导致肾小球硬化。相关动物及临床试验表明，抑制炎症反应对2 型糖尿病患者具有肾脏保护作用［12］。本研究结果显示，SGLT2i 达格列净可以明显降低血清炎症因子hsCRP、IL-6、MDA 水平，升高抗炎因子SOD 水平，改善DN患者的血糖代谢和肾脏功能。

我们在临床实践中发现，DN患者存在骨代谢障碍；且年龄越大、糖尿病病程越长、血糖控制越差、肾功能越差的患者骨质疏松和骨代谢障碍越重。研究显示，DN 病情的严重程度与骨质疏松呈正相关［7］。在DN 早期即可出现骨钙素下降，成骨细胞活性降低，新骨形成减少；随着病情进展，β 胶原降解产物水平升高，导致破骨细胞活性增强，骨质疏松程度加重［8］。DN 继发骨质疏松的发病机制尚未完全明确，可能与高血糖状态、氧化应激、激素水平和相关降糖药物的使用等有关［9］。SGLT2i的作用机制是减少肾近曲小管对葡萄糖的再吸收，大量的糖从尿中排出，从而达到降低血糖的目的。SGLT2i 不影响胰岛素分泌，故低血糖发生率极低［10］。SGLT2i 独特的降糖方式决定了其不可避免地导致钙磷从尿液中过多的流失，虽然其可以明显降低高血糖、抑制体内炎症水平、改善肾脏功能，但仍不可避免影响骨代谢。研究显示，接受SGLT2i治疗的糖尿病患者与安慰剂组相比骨折发生率更高［13］。因此，有必要对DN 患者使用达格列净进行降糖治疗是否导致骨代谢障碍进行研究。β-CTX是骨重建过程中胶原降解后释放入血的片段，其含量增加反映骨吸收增加；OC 由成骨细胞合成并分泌，骨更新率越快、其值越高；P1NP作为骨形成的标志，其在骨质疏松患者中显著增加；ALP、BAP 是成骨细胞的表型标志物，可以直接反映成骨细胞的活性；OPG 可以抑制破骨细胞的活性从而减少骨的吸收［14］。本研究结果显示，使用SGLT2i达格列净后，DN患者的骨代谢的相关指标与治疗前比较无明显变化。其原因可能与下列因素有关：①改善患者血糖状态后，体内糖基化终末产物产生减少，改善胰岛素抵抗，直接刺激成骨细胞活性，提高骨钙素浓度，促进骨胶原形成；同时改善高血糖状态下继发的类甲状旁腺功能亢进作用，降低甲状旁腺激素水平，改善骨代谢［15］。②改善肾功能后，体内1，25-二羟维生素D3合成增加，促进肾小管对钙、磷的重吸收，改善骨代谢。③骨质疏松的严重程度与炎症反应呈正比［16］，体内炎症因子如IL-6 等可激活破骨细胞活性，增加骨吸收，导致骨质疏松的发生；降低体内炎症反应后，成骨细胞活性增强、破骨细胞受到抑制，从而改善骨代谢，避免骨质疏松的发生。

综上所述，使用达格列净可明显改善患者血糖控制水平和肾脏功能，并通过减轻体内炎症反应抵消其降糖机制对骨代谢的影响。DN 患者如果不存在相关禁忌证可应用SGLT2i进行血糖控制，在使用过程中应严密监测骨代谢情况，以便及早干预，避免骨折发生。