罗沙司他治疗血液透析患者肾性贫血的有效性和安全性Meta分析

李家青，杨晴，袁敦禄，黄晶晶，常青，聂静雯，周竹，李青*

贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的临床表现之一，也是肾脏疾病的主要并发症。主要病因是肾功能受损导致促红细胞生成素（EPO）的产生绝对或相对不足［1］。贫血会影响CKD患者的生命质量［2］，加速CKD进展为终末期肾病（ESRD）并增加患者死亡风险［3-4］。根据中国临床试验数据，CKD患者特别是维持性透析患者的贫血患病率可高达91.6%～98.2%，明显高于普通人群［5］。红细胞生成刺激剂（ESAs）主要成分是重组人红细胞生成素（rHuEPO），是目前改善肾性贫血的有效药物。

肾脏血液供应丰富，对氧合作用变化极其敏感，低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）是一种新研制的治疗肾性贫血的口服药物，正是通过氧合作用的变化调节EPO的产生，达到纠正贫血的作用［6］。罗沙司他（FG-4592）是中国国家药品监督管理局批准并上市的首个HIF-PHI药物，为治疗肾性贫血提供了一种替代方案。但对罗沙司他的应用缺乏规范，包括初始治疗时机、预后、不良反应等研究报道较少。因此，本研究进行了一项Meta分析来回顾和评估罗沙司他治疗血液透析患者肾性贫血的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 使用自由词结合主题词的方式检索PubMed、FMRS、万方数据知识服务平台获取相关文献。检索时间为建库至2022-01-19。中文检索词：（罗沙司他OR低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂）AND（肾替代治疗OR血液透析）AND（慢性肾脏病OR终末期肾病）AND（贫血OR肾性贫血）；英文检索 词：（roxadustat OR FG-4592 OR HIF-PHI）AND（hemodialysis OR dialysis-dependent）AND（kidney disease OR chronic kidney disease OR End-stage renal disease）AND（anemia OR renal anemia）。此外，追溯纳入文献的参考文献并检索ClinicalTrials.gov获取相关信息。

1.2 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验（RCT）；（2）维持性血液透析患者透析龄≥3个月；（3）干预措施：试验组使用罗沙司他，对照组使用EPO；（4）结局指标：包括血红蛋白、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力、铁调素、不良事件（adverse events，AEs）中至少一项。

1.3 文献排除标准 （1）动物实验、案例报告和药理学研究；（2）未使用罗沙司他；（3）重复发表的文献。

1.4 文献筛选与资料提取 根据纳入和排除标准，两名研究者独立对文献进行了认真阅读，提取资料，进行文献质量评价。使用CONSORT 2010标准化信息表评估了原始报告的全文和补充材料，若存在不一致的地方由第3位研究者来评判。

从每个试验项目中提取的资料包括基线资料〔第一作者、发表年份、国家、国家临床试验标识号（NCT）、单中心/多中心、临床研究阶段、样本量、性别、年龄〕、治疗方案（基线血红蛋白、干预措施、罗沙司他剂量、干预时间）、结局指标（血红蛋白、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力、铁调素和AEs）。确定符合条件的文献后，将数据输入相关软件进行分析。

1.5 文献质量评价 所有纳入的RCT的偏倚风险采用Cochrane协作网的工具进行评估［7-8］。搜索ClinicalTrials.gov注册表，获取相关研究的注册信息。由两名研究者分别独立对纳入文献进行质量评价，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、对研究者及受试者实施盲法、对结果测评者实施盲法、结局指标数据的完整性、选择性报告的可能性、其他偏倚来源7个方面。按照上述标准评定，文献质量分为3类：（1）完全符合标准或部分符合但发生偏倚的可能性小；（2）部分符合标准，发生偏倚的可能性为中度；（3）完全不符合标准。本研究纳入文献质量为（1）和（2）的文献。评价如遇分歧讨论解决，必要时与第三名研究者商议。

1.6 统计学方法 采用Review Manager（Revman）5.3软件进行统计学分析。连续变量采用标准差（MD）表示，二分类变量采用相对风险比（RR）表示，所有分析计算95%CI。首先进行异质性检验，若纳入的研究异质性较低（I2<50%且P>0.1），采用固定效应模型进行Meta分析；若纳入的研究异质性较高（I2≥50%且P≤0.1），采用随机效应模型进行Meta分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 最初从数据库中检索获取文献535篇，查重后得到文献337篇。其后，两名研究者独立对文题和摘要进行筛选，剔除文献307篇。然后，对剩下的30项RCT认真进行全文研读后排除文献25篇，最终纳入5篇［9-13］文献，包括6项RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Flowchart of the identification of eligible studies

2.2 纳入研究的文章基本情况 本研究纳入研究均为多中心RCT，其中Ⅲ期临床研究3项［9-11］，Ⅱ期临床研究3项［12-13］；共纳入血液透析患者901例，其中试验组患者549例口服罗沙司他，对照组患者352例注射ESAs。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本情况Table 1 Characteristics of studies included in meta-analysis

2.3 纳入文献的偏倚风险评估 纳入的研究项目中，AKIZAWA等［9］的研究是一项多中心、双盲、随机对照研究，而CHEN等［11-12］的2项研究为开放标签、随机的临床对照研究，PROVENZANO等［13］的研究是多中心、随机、开放标签的临床对照研究。这6项RCT都运用了随机序列，研究结果均是完整的，没有选择性偏倚的报道（图2）。

图2 纳入文献的风险偏倚评价Figure 2 Risk of bias summary for included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 对血红蛋白的影响 6项［9-13］研究比较了罗沙司他与ESAs对血液透析患者血红蛋白的影响，各研究间存在统计学异质性（I2=99%，P<0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组血红蛋白水平比较，差异无统计学意义〔MD=0.47，95%CI（-0.08，1.01），P=0.09〕，见图3。

图3 罗沙司他与ESAs对血红蛋白影响的森林图Figure 3 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving hemoglobin level

2.4.2 对血清铁的影响 6项［9-13］研究比较了罗沙司他与ESAs对血液透析患者血清铁的影响，各研究间存在统计学异质性（I2=60%，P=0.03），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组血清铁水平高于对照组，差异有统计学意义〔MD=2.49，95%CI（0.82，4.16），P=0.004〕，见图4。

图4 罗沙司他与ESAs对血清铁影响的森林图Figure 4 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving serum iron level

2.4.3 对铁蛋白的影响 6项［9-13］研究比较了罗沙司他和ESAs对血液透析患者铁蛋白水平的影响，各研究间存在统计学异质性（I2=57%，P=0.04），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组铁蛋白水平比较，差异无统计学意义〔MD=-6.85，95%CI（-43.46，29.75），P=0.71〕，见图5。

图5 罗沙司他与ESAs对铁蛋白影响的森林图Figure 5 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving ferritin level

2.4.4 对转铁蛋白的影响 4项［9-12］研究比较了罗沙司他与ESAs对血液透析患者转铁蛋白的影响，各研究间存在统计学异质性（I2=81%，P=0.001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组转铁蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义〔MD=0.31，95%CI（0.17，0.44），P<0.000 01〕，见图6。

图6 罗沙司他与ESAs对转铁蛋白影响的森林图Figure 6 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving transferrin level

2.4.5 对转铁蛋白饱和度的影响 6项［9-13］研究比较了罗沙司他与ESAs对血液透析患者转铁蛋白饱和度的影响，各研究间存在统计学异质性（I2=91%，P<0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组转铁蛋白饱和度比较，差异无统计学意义〔MD=5.31，95%CI（-1.35，11.97），P=0.12〕，见图7。

图7 罗沙司他与ESAs对转铁蛋白饱和度影响的森林图Figure 7 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving transferrin saturation

2.4.6 对总铁结合力的影响 5项［9，11-13］研究比较了罗沙司他与ESAs对血液透析患者总铁结合力的影响，各研究间存在统计学异质性（I2=80%，P=0.000 5），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组总铁结合力水平高于对照组，差异有统计学意义〔MD=7.51，95%CI（5.01，10.01），P<0.000 01〕，见图8。

图8 罗沙司他与ESAs对总铁结合力影响的森林图Figure 8 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving total iron-binding capacity

2.4.7 对铁调素的影响 6项［9-13］研究比较了罗沙司他与ESAs对血液透析患者铁调素的影响，各研究间存在统计学异质性（I2=64%，P=0.02），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组铁调素水平比较，差异无统计学意义〔MD=-14.18，95%CI（-34.22，5.86），P=0.17〕，见图9。

图9 罗沙司他与ESAs对铁调素影响的森林图Figure 9 Forest plot for comparison the efficacy between roxadustat and erythropoiesis stimulating agents on improving hepcidin

2.4.8 AEs 5项［9-13］研究比较了罗沙司他与ESAs在血液透析患者治疗期间AEs的发生率，包括：总的AEs、药物相关严重不良事件（serious adverse events，SAEs）、胃肠道AEs和感染事件。各研究间总的AEs发生率无统计学异质性（I2=49%，P=0.1），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组总的AEs发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.10，95%CI（0.99，1.22），P=0.07〕，见图10。

图10 罗沙司他与ESAs总的不良事件发生率比较森林图Figure 10 Forest plot for comparison the overall incidence of adverse events related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

各研究在药物相关SAEs（I2=0，P=0.87）、胃肠道AEs（I2=21%，P=0.28）和感染事件（I2=0，P=0.97）发生率上无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组药物相关SAEs〔RR=1.30，95%CI（0.82，2.07），P=0.27）〕、胃肠道AEs〔RR=1.27，95%CI（0.86，1.88），P=0.24〕、感染事件〔RR=1.13，95%CI（0.89，1.44），P=0.32〕发生率比较，差异无统计学意义，见图11～13。

图11 罗沙司他与ESAs药物相关严重不良事件发生率比较森林图Figure 11 Forest plot for comparison of incidence of serious adverse events related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

图12 罗沙司他与ESAs胃肠道不良事件发生率比较森林图Figure 12 Forest plot for comparison the incidence of gastrointestinal disorders related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

图13 罗沙司他与ESAs感染事件发生率比较森林图Figure 13 Forest plot for comparison of infection incidence related to roxadustat and erythropoiesis stimulating agents

3 讨论

在血液透析患者中肾性贫血发病率高，但是知晓率和控制率低［14］，据我国血液净化病例信息登记系统数据显示［15］，血液透析的患者在治疗前血红蛋白>100 g/L的不足67%。由于肾损伤导致EPO减少，而且在同等程度的贫血和缺氧刺激下，CKD患者EPO生成量低于非CKD患者。此外，炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进和尿毒症均可导致EPO活性下降［16］。不少临床指南建议CKD患者应定期进行贫血评估［17-18］。目前纠正肾性贫血的药物主要有ESAs和铁剂，对比两者疗效的研究报道也较多，而罗沙司他作为较新的纠正肾性贫血药物，目前应用缺乏规范。

EPO是一种酸性糖蛋白，由肽链和碳链组成，肽链由4个糖链以二硫键连接165个氨基酸，形成4个稳定的α-螺旋结构［19］。ESAs作用机制为补充机体缺乏的EPO，但是ESAs需要皮下或静脉注射，给患者居家治疗带来不便。此外，感染和炎症易导致ESAs疗效降低，而增加ESAs剂量会增加心脑血管事件、血栓形成、血压升高和卒中的风险［20-21］。口服铁剂可能会导致患者的胃肠道不适，静脉注射大剂量铁剂可能会引起严重的过敏反应、氧化应激、心血管疾病、感染等AEs，而且频繁静脉注射会导致患者的依从性降低［22］。缺氧是刺激EPO合成和释放的主要因素，这一过程受缺氧诱导因子（HIF）的调控［23］。HIF-PHI通过抑制低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶，进而调控HIF信号通路下游靶基因的转录和表达，使体内HIF水平稳定，从而激活EPO基因表达，促进EPO生成达到纠正贫血的目的。罗沙司他是第二代口服的HIF-PHI，率先在中国上市，多个临床试验证实罗沙司他对纠正肾性贫血有效［9-13］。

Meta分析结果显示，在提高血清铁、转铁蛋白和总铁结合力水平方面罗沙司他均优于ESAs，即改善铁代谢指标方面优于ESAs。有动物实验也提示，HIFPHI增加了铁的吸收，提高了血清铁水平［24］，本研究与其一致。有研究发现CKD患者随着缺铁程度加重，铁调素水平会随之升高，罗沙司他可以有效下调铁调素水平，增加铁的利用率，即改善铁的吸收、转运和利用［25］，最终降低铁剂的需求量和促进EPO的形成，达到纠正贫血的目的，为治疗肾性贫血的用药选择开辟了新途径［26］。

还有研究发现相较ESAs，罗沙司他受炎症的影响较小［27］。AKIZAWA等［9］的研究亦指出当超敏C反应蛋白>3 mg/L时，要维持同等水平的血红蛋白，需加大ESAs的剂量，而罗沙司他则不受炎症状态的影响，不必调整用药剂量。但是，在纳入的6项RCT中仅此一项研究描述了此观点，所以炎症状态因素没有纳入此次Meta分析中。此外相较ESAs，罗沙司他为口服给药方式，避免了皮下注射或静脉注射的疼痛和恐惧感，患者治疗依从性较高［28］。而本研究中，罗沙司他与ESAs对铁蛋白、转铁蛋白饱和度和铁调素水平的影响无统计学差异。

本研究通过Meta分析为临床医生提供了罗沙司他治疗维持性血液透析患者肾性贫血的有效性和安全性的证据。与ESAs相比，罗沙司他可提高血清铁、转铁蛋白和总铁结合力水平，即改善铁代谢相关指标优于ESAs。两组AEs发生率比较无统计学差异，但其长期疗效和安全性需要进一步探讨。本研究也存在一些局限性：（1）只纳入了维持性血液透析患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，不包括非透析患者。（2）只纳入了有可用结果的RCT，未来期待长期、大样本、高质量的RCT为罗沙司他的临床应用提供依据。

作者贡献：李家青负责研究的实施与可行性分析、文章的修订和审校；杨晴、袁敦禄、常青和聂静雯负责资料收集与整理分类；黄晶晶负责数据分析和统计学处理；周竹负责监督管理和结果的分析与解释；李青负责文章的构思与设计、论文撰写，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。