基于“肺与大肠相表里”探讨肺-肠-重症肺炎关联性

张彬彬,易 琼,戴飞跃*

(1.湖南中医药大学,湖南 长沙 410208;2.湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410018)

肺炎(Pneumonia)是指终末气道、肺泡和肺间质的炎症,肺炎的严重性取决于局部炎症程度、炎症播散、全身炎症程度反应三个因素。重症肺炎是肺部炎症进展后出现全身中毒表现及器官功能障碍,因肺部感染而引起全身炎症风暴,不仅可以导致严重呼吸衰竭,而且会波及肝、肾、凝血、胃肠等多个系统及器官,导致疾病难以逆转,尤其对于有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等基础疾病的患者,更易发展为重症肺炎,且预后不佳。中医学认为肺炎主要感受风热之邪,经口鼻侵袭肺脏,或风寒之邪入里化热,炼津为痰,痰热壅肺。邪实(痰热、痰浊)正虚(气阴两虚、肺脾气虚)贯穿于疾病整个病程始终[1]。尤其是对于重症肺炎,中医认为“本虚标实”为中心病机。现基于“肺与大肠相表里”理论,探讨肺-肠-重症肺炎之间的关联性,以期为临床实践提供新的思路。

1 “肺与大肠相表里”理论依据

脏象学说是中医基础理论重要的一部分,中医学认为五脏六腑不是孤立存在的元素,脏与脏、脏与腑、腑与腑之间有着密切联系,其中肺与大肠是一组脏腑表里组合。《灵枢·本输》中云:“肺合大肠,大肠者,传导之腑”,首次阐述“肺与大肠相表里”的理论;在经络学说中,肺经与大肠经又为相互络属关系,《灵枢·经脉》中云:“肺手太阴之脉,起于中焦,下络大肠,上膈属肺。”肺位居于上焦,具有宣发、肃降的生理功能,可调节全身气机,而大肠在下,有传导糟粕的生理功能,为“传导之官”。肺脏肃降功能正常,则全身气机下降正常,脏腑之气通顺,有助于大肠传导之司,人体粪便可顺利排出体外;大肠传导功能正常,有利于脏腑气机下行,助肺之肃降,使肺气不至宣发太过而致肺气上逆。其次,肺为水之上源,具有通调水道之功,参与全身水液输布与代谢,将水液精微布散于各脏腑;而大肠主津,吸收食物中多余水分亦参与人体水液代谢过程之中。《医经精义》云:“大肠之所以能传,以其为肺之腑,肺气下达,故能传导。”在病理上,肺与大肠也相互影响,《素问·咳论》曰:“肺咳不已,则大肠受之。大肠咳状,咳而遗矢。”若肺失肃降,则气机升降失常,同时津液输布障碍不能达于大肠,影响大肠传导糟粕功能;故肺病出现咳喘、胸闷等症状的同时,往往伴有腹胀、便秘等症状。《黄帝内经·灵枢集注》卷五曰:“大肠为肺之腑而主大便……故大肠之病,亦能上逆而反遗于肺。”若大肠传导失司,则浊气不能下降,人体气机无法正常下行,气机上逆影响肺的肃降功能,而出现胸胁满闷、咳喘等症。现代医学研究表明,在胚胎发育阶段,肺肠就具有同源性,且均由前肠发育而来,因此两者的黏膜免疫具有一定同源性[2]。在胚胎发育期,肺肠基因具有同步性[3],在胚胎发育阶段,肺肠的T淋巴细胞亚群也具有同步性[4]。

2 肠道菌群

在人类肠道中有数以万亿计的微生物,它们共同构成一个微生物群落。肠道菌群的种类包括细菌、真菌等,并携带大量基因序列(约4×106个基因)[5]。人体肠道菌群有50多个菌门,主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门、放线菌门和疣微菌门等[6]。肠道内这些微生物及其代谢产物,与机体其他组织器官相互影响,参与人体生理过程和病理变化。每天消化的食物以及由肠道分泌和排泄的有机体成分被转化为不同物质,对营养、药效、生理功能、老化、致癌、免疫和感染等人体健康问题产生深远影响[7]。肠道菌群最基本的功能是消化吸收功能和营养物质代谢。同时,肠道微生物参与肠道屏障的建立,包括黏液屏障、物理屏障和生物屏障[8]。屏障功能可以帮助人体抵御外来微生物侵袭,调节人体自身菌群紊乱,减少肠道菌群移位所带来的内源性感染。另外,肠道菌群还与机体免疫调节密切相关,其参与免疫紊乱的可能机制包括:菌群易位和分子模拟、菌群代谢物短链脂肪酸(Short chain fatty acids,SCFAs)失调诱导免疫失衡、表位扩展及旁观者激活等[9]。研究表明,肠道菌群与肥胖、呼吸系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、免疫及中枢神经系统疾病等密切相关。其中许多肺部疾病发展过程中均伴有肠道微生物群的异常。同时,肠道微生物群变化也影响肺部疾病的发生、发展与转归。

3 肠道菌群与肺

肺与肠道虽然在解剖上并无直接相关,但诸多研究已表明,肺与肠之间存在着相互影响的关联性,称之为“肺-肠轴”。调查显示,许多呼吸系统疾病患者常伴有消化系统疾病,一些消化系统疾病的发生发展同样会受到呼吸系统疾病的影响[10-11]。虽然具体机制尚未完全阐明,但可能与以下四方面有所关联:第一,肠道屏障功能受损,使肠黏膜通透性增加,从而导致肠道菌群移位及其释放的炎性介质通过血液循环到达肺部,引起或加重肺部炎症反应[12-13];肠道内中性菌,在机体功能正常时与人体有益共生,而当机体免疫力下降、肠道功能受损时,则会异常增殖或移位,引起内源性感染而成为致病菌,引起或者加重机体炎症反应;第二,肠道菌群的代谢产物刺激上皮细胞细胞膜上的Toll样受体,从而激活机体先天免疫应答[14];肠道中部分微生物群在肠道内稳态环境被破坏时,会成为致病菌,释放大量内毒素及代谢产物,如脂多糖等,与人体细胞结合引起人体免疫反应;第三,肠源性短链脂肪酸(scFAs)引发过敏性气道疾病的保护机制[15],肠道微生物群在分解代谢膳食纤维时会产生scFAs,而scFAs可以通过对人体免疫细胞调节来缓解过敏原导致的免疫反应失控,如可以缓解哮喘等疾病;第四,免疫细胞迁移也可能导致肠道炎症迁移至肺部[15]。肠道黏膜与气道黏膜在结构上具有一定相似性,两者在胚胎学上均起源于原肠胚,因此存在部分相同的受体,为免疫细胞迁移提供途径。

4 肠道菌群与肺炎

在肠道微生物系统中,多个菌属参与到人体免疫及炎症反应中,不同疾病也会导致机体肠道菌群发生不同的改变。陈曦等[16]研究发现,重症肺炎患儿粪便中双歧杆菌数目以及双歧杆菌与大肠杆菌比值B/E水平均显著低于正常组,大肠杆菌数目显著高于正常组。这表明重症肺炎患者肠道中有益菌群减少,而条件致病菌数量明显增多,当肠道屏障功能因严重炎症反应而被破坏时,条件致病菌更易转化为致病菌群而加重人体感染。陈坤伦[17]研究显示,使用双歧杆菌治疗重症肺炎患者内毒素、DAO和D-乳酸水平均明显低于对照组,同时也表明早期调节肠道微生物群,对于重症肺炎预后朝好的方向发展具有重要意义。在重症肺炎患者中,长期吸烟患者占较大比例,香烟中尼古丁可直接被肠道黏膜吸收,从而影响肠道代谢功能。而且尼古丁可改变肠道微生物中不同菌属的数量,从而引起肠道微生物群失调。YOON等[18]通过对韩国健康男性士兵微生物群的研究发现,不吸烟士兵肠道中最丰富的是厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和变形菌门,其丰度高于吸烟组,两者之间最主要的区别是双歧杆菌的数量,这也表明长期吸烟会导致肠道中有益菌群减少。另外,重症肺炎患者往往需长时间使用一种或多种抗生素,对于长期有肺部基础疾病的患者,更是曾反复使用多种类型的抗生素。研究总结发现[19],使用抗生素会降低肠道微生物群的多样性和丰度,间接破坏肠道菌落结构,干扰微生物群之间正常的相互作用,从而改变肠道的正常生态环境,增加肠道相关疾病风险,降低肠道微生物对机体的炎症及免疫应答。

肠道菌群的失调,会影响重症肺炎的进展及治疗效果,并最终影响患者的结局。实验证明[20],长双歧杆菌可通过激活TLR信号通路,诱导肺泡内巨噬细胞活性氧(Reactive oxygen specie,ROS)生成增加,有助于减轻肺部病原体感染引起的炎症反应。周晓霞等[21]实验研究发现,当肠道功能失调时,肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌等菌群减少,机体内IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎症因子产生增多,从而加重患者局部和整体炎症反应。当肠道黏膜受损时,肠道致病菌释放的内毒素会大量吸收进入血液循环,并最终到达肺部,进一步加重肺部的炎症[22]。呼吸道黏膜和肠道黏膜同属于黏膜免疫系统的一部分,其通过分泌型IgA、黏膜淋巴细胞等相互影响彼此疾病的进展[23]。总之,当重症肺炎患者肠道微生物系统被破坏时,肠道屏障功能、代谢与分泌功能、免疫功能等均受到影响,使得肠道中有益菌群减少,而条件致病菌、致病菌增多,同时这些有害菌群会释放出更多有毒物质,通过上述多种机制的共同作用,加重重症肺炎患者肺部炎症表现及全身中毒反应。

5 改善肠道菌群治疗重症肺炎

由于肠道微生物系统与重症肺炎之间通过多种途径相互影响,并且对于肺部及全身炎症均存在一定的促进或调节作用。因此,可通过调节肠道微生物系统来减少对全身炎症反应的促进作用,同时更多发挥其调节、抑制局部及全身炎症反应的作用,以此来辅助重症肺炎的治疗。在临床实践过程中可以通过许多方法来改善肠道菌群,从而减轻全身炎症反应,包括使用益生菌等肠道菌群调节剂来恢复肠道菌群、改善肠道功能[24]。肠道菌群调节剂可平衡肠道菌群中各种菌群的占比,增加有益菌群的数量、增强人体免疫力。此外,需合理规范使用抗菌药物以减少对肠道菌群的不良影响,避免抗生素相关肠道微生态失调[25]。滥用甚至不合理使用抗生素,会引起抗生素相关肠道菌群紊乱,从而导致肠道屏障功能破坏,不仅削弱肠道菌群正常生理功能,而且增加条件致病菌的致病概率,加重全身炎症进展。早期、适当、积极的肠内营养可以在改善患者营养状况基础上帮助维持肠道黏膜结构和屏障功能完整性[26]。积极的肠内营养,不仅可以保证患者有充足的热量和营养供应,增强机体抗病能力,而且在食物消化和吸收过程中更有利于维持肠道屏障功能的完整性,保持肠道菌群稳定,增强肠道微生物群抗打击能力。通过适度的功能锻炼来增加肠道菌群多样性及有益菌数量,并且运动可以影响机体激素水平从而改善应激状态[27]。粪菌移植技术亦可用于大部分肠道菌群失调患者。通过改善肠道微生物群,调节肠道功能,减轻炎症反应,这与中医“肺肠同治”之法治疗重症肺炎不谋而合,临床应用也有较好的效果。

6 结语

重症肺炎属呼吸系统的急危重症之一。近年来,随着老年人口增多、环境因素、抗生素滥用、多种耐药菌产生等诸多因素,使得重症肺炎发病率有所增加。对于患者而言,若不能及时有效控制肺部炎症,改善呼吸道功能,患者病情将会进一步进展,导致严重的全身炎症反应及多器官功能障碍甚至衰竭,使治疗难度加大,入住ICU时间延长,患者预后变差。这不仅对患者身体机能造成极大的破坏,也对家庭的经济和家庭成员的精神、生活造成巨大压力。因此,临床实践中需采用更加有效的办法控制和扭转重症肺炎进展。肠道菌群和肺部炎症之间存在关联性,可以通过调节肠道菌群来缓解肺部及全身炎症反应。但是目前关于两者之间的发展关系及其作用机制尚不完全明确。现阶段,关于通过调节肠道菌群治疗重症肺炎的相关研究较少,缺乏临床样本数据和实验机制探索。还需科研工作者更深入研究,继续探索“肺-肠轴”作用机制,揭示肠道菌群与肺部疾病之间相互影响的机制及通路;临床上也可以加大样本数据,探索调节肠道菌群治疗重症肺炎的机制。从肠道菌群角度出发,肺肠同治,发挥中西医治疗优势,研发改善重症肺炎患者肠道菌群的相关药物,探索治疗重症肺炎的新思路。