成人血清尿酸水平与肾功能异常的关系

王建雄，李春君，张莉，贺江珊，郭佩，张敏英，张勉之

肾脏疾病是一类常见疾病，每年有数百万人因慢性肾脏疾病（CKD）相关并发症而死亡［1］。肾脏疾病具有高发病率，低知晓率的特点，肾功能受损初期无特异性临床表现，只有超过50%的肾单位被破坏后，人体才会出现血肌酐（Scr）升高等临床表现。因此，早期识别和管理风险因素，预防CKD 及其并发症尤为重要。动物实验和流行病学研究表明高尿酸血症与肾功能进行性下降以及CKD 患病率和进展风险增加有关［2-3］。但也有研究未发现血清尿酸（SUA）与CKD相关，不支持SUA作为CKD进展的独立预测因素［4］。现有研究主要集中于高尿酸血症对肾功能或CKD的影响，尚缺乏正常医学参考值范围内SUA水平和肾功能异常关系的数据。研究正常范围内SUA 水平对肾功能的影响有助于促进CKD 的早期发现和预防。此外，有研究表明SUA 对肾功能的影响存在性别差异［5］，不同性别受试者中SUA 水平对肾功能影响的研究结果并不一致［6-7］。本文以体检人群为研究对象进行性别分层分析，探索自然人群中SUA水平和肾功能异常的关系，以期为CKD的一级预防提供更早期的流行病学证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年9月—2019年12月天津市第一中心医院和天津市人民医院体检者为研究对象。纳入标准：（1）18岁及以上。（2）自愿参与调查。排除标准：（1）有认知障碍、听力障碍、发音问题或严重的精神疾病而不能完成调查者。（2）无法站立者。（3）服用降尿酸药物者。（4）患有急、慢性肾脏疾病者。最终共纳入12 138 例。男5 510 例，女6 628例，年龄18～94 岁，平均（44．89±14．55）岁。本研究方案获得天津市第一中心医院和天津市人民医院伦理委员会审核批准（批准号：2017N052KY，2018C02），研究对象均签署书面知情同意书。

1.2 资料收集 （1）一般资料。问卷调查收集受试者性别、年龄、婚姻状况（已婚/未婚）、职业（非脑力劳动/脑力劳动）、文化程度（大专以下/大专及以上）、吸烟（每周≥1 次）、饮酒（每周≥1次）、锻炼（每周≥1次，每次≥30 min）情况，每天静坐时长（＜4 h/4～6 h/＞6 h）［8］、睡眠时长（＜6 h/6～9 h/＞9 h）［9］，高血压、2型糖尿病、血脂异常情况，基线收缩压和舒张压、身高、体质量、体质量指数（BMI）。（2）实验室指标。采集受试者空腹静脉血，检测Scr、SUA、空腹血糖（FBG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。所有问卷调查人员均由受过统一培训的医学专业研究生完成，体检及实验室检测由专业人员按照标准进行。

1.3 肾小球滤过率（GFR）估算 采用根据亚洲人群改进的慢性肾脏病流行病学协作组织（CKD-EPI）推荐的方程来估算GFR［10］。女性：若Scr≤7 mg/L，估算肾小球滤过率（eGFR）=151×（Scr/0．7）-0．328×0．993年龄；若Scr＞7 mg/L，eGFR=151×（Scr/0．7）-1．210×0．993年龄。男性：若Scr≤9 mg/L，eGFR=149×（Scr/0．9）-0．415×0．993年龄；若Scr＞9 mg/L，eGFR=149×（Scr/0．9）-1．210×0．993年龄。

1.4 分组方法 （1）将总人群根据eGFR 分组：eGFR＜90 mL/（min·1．73 m2）［11］为肾功能异常组（1 607 例），其中男784例，女823例。eGFR≥90 mL/（min·1．73 m2）为肾功能正常组（10 531 例），其中男4 726 例，女5 805 例。（2）在男性和女性分别以420 μmol/L 和360 μmol/L［12］为界分为高尿酸血症组和正常尿酸组，然后将正常尿酸组按SUA 四分位数分为4 个水平。男性：高尿酸血症组（SUA≥420 μmol/L）1 215 例；Q1（SUA≤299．9 μmol/L）1 076 例；Q2（300．0 μmol/L≤SUA≤340．1 μmol/L）1 073例；Q3（340．2 μmol/L≤SUA≤377．0 μmol/L）1 077 例；Q4（377．1 μmol/L≤SUA≤419．9 μmol/L）1 069 例；女性：高尿酸血症组（SUA≥360 μmol/L）508 例。Q1（SUA≤225．0 μmol/L）1 548例；Q2（225．1 μmol/L≤SUA≤258．0 μmol/L）1 516 例；Q3（258．1 μmol/L≤SUA≤295．1 μmol/L）1 545 例；Q4：（295．2 μmol/L≤SUA≤359．9 μmol/L）1 511例。

1.5 疾病定义 （1）高血压符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》诊断标准。（2）2 型糖尿病诊断符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中的相关标准。（3）血脂异常符合《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》诊断标准。（4）肥胖诊断符合《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南（节录）》中的相关标准。

1.6 统计学方法 使用Python 3．8．5进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料用例或例（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用Cochran-Armitage检验探究肾功能异常的患者比例随尿酸水平变化的趋势。采用多元Logistic回归模型分析SUA水平与肾功能异常的关系。将SUA水平以连续变量的形式代入完全调整的Logistic回归模型以探索SUA 水平与肾功能异常之间是否存在的剂量-反应关系。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 男性和女性中的肾功能正常组与异常组的基线资料比较 在男性和女性中，肾功能异常组年龄≥65 岁、已婚、非脑力劳动者、吸烟、高血压、2 型糖尿病、血脂异常、冠心病占比均高于肾功能正常组（P＜0．05）。在男性中，肾功能异常组大专及以上学历、饮酒比例低于肾功能正常组；在女性中，肾功能异常组大专以下学历、肥胖比例高于肾功能正常组（P＜0．05）。在男性和女性中，肾功能正常组各SUA水平的占比与肾功能异常组相比，差异均有统计学意义（P＜0．05）。Q1、Q2、Q3、Q4 和高尿酸血症患者比例在男性和女性肾功能异常组中呈递增趋势（Z男性=6．411，Z女性=23．800，P＜0．01）。其余指标差异无统计学意义，见表1、2。

2.2 男性和女性的肾功能异常的危险因素 分别在男性和女性中以肾功能是否异常（否=0，是=1）为因变量，SUA水平（Q1=0，Q2=1，Q3=2，Q4=3，高尿酸血症=4）、年龄（＜65 岁=0，≥65 岁=1）、婚姻状况（未婚=0，已婚=1）、职业（脑力劳动=0，非脑力劳动=1）、文化程度（大专以下=0，大专及以上=1）、锻炼（不锻炼=0，锻炼=1）、每天静坐时长（＜4 h=0，4～6 h=1，＞6 h=2）、睡眠时长（＜6 h=0，6～9 h=1，＞9 h=2），吸烟、饮酒、高血压、2 型糖尿病、肥胖、血脂异常、冠心病（赋值均为无=0，有=1）为自变量行Logistic回归分析。结果显示在男性和女性中，与Q1 组相比，Q2、Q3、Q4 和高尿酸血症组均是肾功能异常的危险因素（P＜0．01），见表3、4。且血清尿酸水平与肾功能异常之间存在明显的剂量-反应关系［男性：β=0．312，SE=0．032，Wald χ2=94．440，OR（95%CI）为1．366（1．283～1．455），Pfortrend＜0．01；女性：β=0．774，SE=0．040，Wald χ2=381．382，OR（95%CI）为2．168（2．006～2．341），Pfortrend＜0．01］。

Tab.1 Comparison of baseline data between man with normal renal function and those with abnormal renal function表1 男性中肾功能正常组与肾功能异常组的基线资料比较

Tab.2 Comparison of baseline data between women with normal renal function and those with abnormal renal function表2 女性中肾功能正常组与肾功能异常组的基线资料比较

2.3 敏感性分析 在男性和女性中分别对不同年龄、文化程度、锻炼、高血压和糖尿病患病情况的亚组中进行Logistic 回归分析。以肾功能是否异常（否=0，是=1）为因变量，SUA 水平（Q1=0，Q2=1，Q3=2，Q4=3，高尿酸血症=4）为自变量。Logistic 回归结果显示，除男性糖尿病患者亚组中的SUA 水平Q4组无统计学意义外，在不同年龄、文化程度人群中，以及无论患者是否锻炼、是否患糖尿病和高血压，Q3、Q4 和高尿酸血症均是肾功异常的危险因素（P＜0．05）。且血清尿酸水平与肾功能异常之间存在明显的剂量-反应关系（Pfortrend＜0．01）。见表5、6。

3 讨论

尿酸是嘌呤代谢的终产物，其2/3 通过肾脏排泄，如果尿酸合成增多或排泄减少会造成SUA 水平增高，进而影响肾脏功能［13-14］。本研究利用来自城市自然人群的数据探索SUA水平与肾功能之间的关系，其SUA 水平和eGFR 多处于正常医学参考值范围内，SUA水平被分为5类：正常医学参考值范围内的Q1、Q2、Q3、Q4组和高尿酸血症组；研究结局也并非CKD，而是以eGFR=90 mL/（min·1．73 m2）为节点分为肾功能正常和肾功能异常。以往以CKD 作为结局变量的研究却多以eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）定义CKD，而此时患者已进入CKD3a 期，相较之下当eGFR＜90 mL/（min·1．73 m2）时患者为CKD2 期，以此为切点并将正常医学参考值范围内的SUA水平进行细分，对CKD的早期预防具有重要意义。且既往研究多以高尿酸血症和CKD 患者为研究对象进行病例对照研究，来自于自然人群的数据较少。针对健康检查人群［15-17］和CKD患者［3］的研究结果均与本研究类似，即SUA 水平升高和高尿酸血症均会使肾功能异常的风险增加。但也有以CKD 进展为研究结局或在特殊人群（如2型糖尿病患者）中进行的研究结果不同，如Sturm等［4］进行的一项前瞻性的研究显示，当Cox 回归模型纳入基线肾功能指标（GFR和蛋白尿）时，SUA 水平不再是CKD 进展的独立危险因素。Hanai 等［16］研究显示，尿酸水平和eGFR＜60 mL/（min·1．73 m2）的2 型糖尿病患者的肾功能异常无关。

Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors for renal function decline in males表3 Logistics回归分析男性中肾功能异常的危险因素

Tab.4 Logistic regression analysis of risk factors for renal function decline in women表4 Logistics回归分析女性中肾功能异常的危险因素

Tab.5 Logistic regression analysis of the effect of SUA on renal function in male and female patients with different clinical characteristics表5 不同临床特征人群中男性和女性SUA对肾功能影响的Logistic回归分析

Tab.6 Trend test of the effect of SUA on renal function in men and women with different clinical characteristics表6 不同临床特征人群中男性和女性SUA对肾功能影响的趋势性检验

本研究显示，在男性和女性中SUA 水平的上升与肾功能异常的风险增加存在剂量-反应关系，而且这种关系在不同年龄、文化水平、是否锻炼和是否患高血压或糖尿病的亚人群中都存在。Joo 等［17］研究发现，在韩国的普通成年男性和女性中SUA 水平上升与肾功能异常风险增加之间存在剂量-反应关系，且这种关系在不同年龄、是否锻炼和是否患高血压或糖尿病的亚人群中都存在，与本研究结论相同。但一项来自芬兰的研究表明，SUA 与1 型糖尿病患者肾脏损害的发展和进展没有因果关系［18］。产生差异的原因可能与研究人群的人种或者饮食习惯不同有关。

本研究发现，在男性和女性中无论是正常医学参考值范围内的SUA 水平升高（男性：300．0～420 μmol/L；女性：225．1～360 μmol/L），还是高尿酸血症均为肾功能异常的独立危险因素。有研究发现SUA水平对肾功能的作用存在性别差异［19］。SUA水平对肾功能的影响在哪种性别中更大，目前仍有争议。美国一项关于非裔人群的研究显示，SUA 水平升高的女性更可能出现eGFR 下降，而在SUA 升高的男性中无类似的关联［20］。与此相反的是，Xue 等［21］研究表明，男性高尿酸血症与CKD之间的关联强度大于女性。这种性别差异可能与雌激素水平有关，雌激素通过抑制近端小管中的尿酸盐重吸收性尿酸盐转运蛋白1和葡萄糖转运蛋白9的蛋白水平，促进肾尿酸排泄并降低SUA水平［22］。

此外，本研究还发现肾功能异常组在年龄、婚姻状况、职业、文化程度、吸烟、饮酒及一些常见慢性病（高血压、2 型糖尿病、肥胖、血脂异常和冠心病）的占比与肾功能正常组差异具有统计学意义，与Zhang等［23］关于中国慢性肾脏病的流行病学调查的结果类似。本研究结果显示，虽然2组间在锻炼、每日静坐时长及每日睡眠时长方面的差异无统计学意义。但有研究显示睡眠情况［24］、体育活动和久坐［25］都会影响肾脏功能。但由于本研究只分析了队列的基线数据，所以不能就SUA 水平和肾功能异常的关系进行因果推断。

综上所述，本研究发现在男性和女性中，SUA水平的升高均与肾功能异常的风险增加有关，存在剂量-反应关系，且这种关系在不同年龄组、文化水平、是否锻炼和是否患高血压或糖尿病的亚人群中都具有统计学意义。临床中应重视正常医学参考值范围内的SUA水平升高，并对其进行有效的干预，预防肾脏疾病的发生。