慢性阻塞性肺疾病患者合并肺结核的影响因素分析及其列线图预测模型的建立

贾钦尧， 宋 珊， 程 耀， 王 涛

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以气流阻塞为主要表现，该病的发生与有害气体及颗粒所引起的异常炎症反应有关[1-2]。肺结核则是因结核分枝杆菌肺部感染所致[3]。过去对于COPD及肺结核多以单一疾病进行研究，但近年关于COPD合并肺结核的报道不断增多，有学者认为COPD及肺结核均可导致患者免疫功能低下，随着近年来两种疾病发病率的升高可出现互相影响、促进的情况而引起易感人群的重叠[4-5]。COPD合并肺结核患者病情更复杂，死亡率明显升高，但因其病因机制尚不清楚，COPD合并肺结核与未合并肺结核者的临床表现相似度高且缺乏特异性，临床诊断难度较大。本研究旨在通过分析COPD合并肺结核的独立影响因素，并以此构建列线图预测模型，以期提高对COPD患者合并肺结核诊断能力，并为制订预防措施的相关研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 患者来源

选择2017年1月—2021年6月川北医学院附属医院就诊的183例COPD合并肺结核患者为病例组，以性别、年龄（±5岁）进行1∶1配对选择同期就诊的183例单纯COPD患者作为对照组。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》[6]的相关标准；②病例组患者符合《肺结核诊断标准：WS 288-2017》[7]的要求，以病原学检查为基础，结合患者症状体征、流行病学、影像学等相关检查；③神志清醒，可配合调查；④患者知情并同意配合进行相关检查及调查，签署知情同意书。排除标准：①不愿意配合相关检查者；②读写功能异常，无法独立完成问卷者；③合并有恶性肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性病毒感染（乙型、丙型肝炎）及HIV感染等影响免疫系统疾病的患者。本研究病例组患者中结核分枝杆菌阳性肺结核88例，其中涂片阳性78例，痰培养阳性10 例；结核分枝杆菌阴性肺结核95例。本研究通过医院伦理委员会审批（20161204）。

1.2 研究方法

1.2.1 调查方法 由川北医学院附属医院两名经内部培训的调查人员进行现场匿名问卷调查。培训内容包括指导语使用、问卷填写注意事项等。调查前，以统一的指导语向调查对象说明此次调查目的与意义并对问卷填写注意事项进行讲解。在独立房间进行，全程仅调查对象及调查员在场，要求问卷在30 min内完成。

1.2.2 调查问卷 在查阅相关文献的基础上采用自制问卷对患者进行调查，内容主要包括：年龄、性别、体重指数、居住地、文化程度、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、卡介苗接种史、结核病史、吸入糖皮质激素使用情况、粉尘接触史、营养状况。其中吸烟指既往抽吸超过100支卷烟或相当数量的烟丝；饮酒指每月有1次以上饮酒超过50 mL。本研究采取由我院负责免疫接种的专业人员对患者双臂部卡介苗疤痕检查以评估患者卡介苗情况，有卡介苗疤痕者代表有卡介苗接种史。营养状况采用营养风险筛查量表（Nutrition Risk Screening，NRS）2002[8]进行评估，该表得分≥3分者认为营养不良或存在营养风险。

1.2.3 建立模型 比较病例组与对照组上述各因素，并采用logistic回归分析法判断各因素对COPD患者合并肺结核的综合作用。根据多因素分析结果构建列线图模型，并对模型进行内部验证。

1.2.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，单因素分析中计数资料以n（%）表示并行χ2检验，计量资料以表示并行t检验，多因素分析采用二元logistic回归分析，以R 4.1.3软件的rms程序包构建列线图模型，并采用Bootstrap法进行内部验证，并绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估模型诊断效能，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD患者合并肺结核的单因素分析

单因素分析结果显示：两组患者吸烟史、饮酒史、卡介苗接种史、结核病史、吸入糖皮质激素使用情况、粉尘接触史、营养状况差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 COPD患者合并肺结核的单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for pulmonary tuberculosis in COPD patients

2.2 COPD患者合并肺结核的多因素分析

将单因素分析中差异具有统计学意义的每种因素进行赋值（无=0，有=1）后，以似然比法筛选变量，行多因素logistic回归分析结果显示：有吸烟史、有结核病史、使用吸入糖皮质激素、有粉尘接触史及营养不良为COPD患者合并肺结核的危险因素，有卡介苗接种史为保护性因素（P＜0.05）。见表 2。

表2 COPD患者合并肺结核的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for pulmonary tuberculosis in COPD patients

2.3 预测COPD患者合并肺结核的列线图模型的建立与验证

根据多因素分析结果将吸烟史、结核病史、吸入糖皮质激素等7种因素建立预测COPD患者合并肺结核的列线图模型，见图1。采用Bootstrap法进行内部验证显示预测曲线与标准模型曲线拟合度较高，平均绝对误差为0.019，见图2。ROC曲线结果显示AUC为0.720，95%CI为0.668～0.772，见图3。

图1 COPD患者合并肺结核的列线图模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of pulmonary tuberculosis in COPD patients

图2 校准曲线Figure 2 Calibration curve for predicting the incidence of pulmonary tuberculosis in COPD patients

图3 ROC曲线Figure 3 ROC curve for predicting the risk of pulmonary tuberculosis in COPD patients

3 讨论

COPD为临床常见病，随着病情的发展可使机体组织器官长期缺氧而影响免疫功能，增加肺结核等机会感染性疾病风险[9]。据报道经确诊的COPD患者肺结核的发生率是普通人群的3倍，COPD患者一旦确诊合并肺结核可致病死率明显升高[10]。因此有必要建立预测模型以预测COPD合并肺结核风险。关于COPD合并肺结核危险因素的研究国内已有相关报道，万鹏飞等[11]曾对COPD合并肺结核患者临床特征及危险因素进行分析，但仅采用二元logistic回归模型，该模型计算复杂，需要使用者具有一定的统计学知识，临床推广难度较大。列线图模型是在多因素logistic回归分析基础上整合多种预测指标，在同一平面绘制带刻度线段的预测模型，该模型既可整合多种预测指标，又可方便地应用于每例患者的个性化预测，可用于临床上COPD患者合并肺结核的风险预测，医护人员可将预测结果向患者展示并解释，有助于提高患者治疗依从性，对于风险较高的患者应尽早进行全面检查，做到早诊断、早治疗。

本研究中吸烟史为COPD患者合并肺结核的危险因素，与于春宝等[12]的研究结果相一致，吸烟史与COPD患者合并肺结核的关系可能与长期吸烟者机体摄入大量的焦油、尼古丁等有毒有害化合物，可对支气管黏膜细胞造成破坏，影响肺泡的杀菌能力，增加结核分枝杆菌感染的风险有关。还有学者发现长期吸烟者气道内细菌密度、数量及种类与健康人相比发生了较大的改变，上述改变可增加结核分枝杆菌等可经呼吸道传播的机会感染风险[13]。

本研究中有卡介苗接种史为COPD患者合并肺结核的保护因素，与房宏霞等[14]对封闭社区结核病患者接触者结核感染影响因素分析结果相一致。据调查82 %的新生儿卡介苗免疫保护力可持续15年，而随着接种年龄的增加，卡介苗保护效率明显下降，即便如此，接种卡介苗仍可有效降低结核病的发病率[15]。因接种卡介苗在成年人有回忆偏差的问题，本研究采取卡介苗疤痕检查的方法评估患者卡介苗接种情况，以减少回忆偏差对研究结果的影响，虽然部分患者在接种卡介苗后未留下疤痕，但相对回忆偏差而言偏倚更小；卡介苗为减毒性牛结核杆菌制剂，接种后可有效增强巨噬细胞活性而增强机体免疫力，新生儿在接种该疫苗后可降低结核分枝杆菌感染风险。

结核病史及粉尘接触史因素，部分COPD患者曾感染过结核分枝杆菌，经治疗后结核分枝杆菌以稳定状态停止发展，在体内潜伏。这些患者肺部多已出现不可逆的损伤，当COPD发生时又可降低肺通气功能，使机体长期缺氧而影响免疫功能，使患者体内潜伏的结核分枝杆菌重新活动[16-17]。粉尘接触也是COPD合并肺结核的重要原因，当工作环境中充满煤尘、棉尘或烟雾等粉尘时可对患者的呼吸道造成一定损伤，影响气道免疫功能，使机体对于结核分枝杆菌的清除能力下降而引起肺结核[18]。

本研究发现使用吸入糖皮质激素及营养不良为COPD患者合并肺结核的危险因素，与相关研究相一致[19]，吸入糖皮质激素为COPD患者临床常用药，此类药物为目前气道炎症控制最有效的药物之一，可有效缓解患者气流受限的症状。但糖皮质激素主要通过发挥免疫抑制作用而治疗疾病，若长期使用可使患者免疫功能受抑制而增加肺结核等机会感染的风险。营养状况显示，营养不良者COPD患者合并肺结核较多，COPD为常见的呼吸道疾病，该病的恢复需要消耗大量的营养物质[20]。当患者出现营养不良时可使机体处于负氮平衡状态而使机体修复受阻，免疫功能长期处于较低水平易增加肺结核等机会感染的发病率[21]。

因本研究为以性别、年龄（±5岁）进行1∶1配对的病例对照研究，因而未发现性别、年龄对COPD患者合并肺结核的影响，但从李丽[22]的综述研究来看，目前尚不清楚是因正常衰老导致COPD合并肺结核风险增加还是因年龄反映了患者病程较长所致肺结核风险增加；性别方面大部分研究结果均认为本病男女发生风险相当。另据曹瑛等[23]的研究结果显示凝血功能、肺功能指标的改变也与COPD患者合并肺结核的发生风险有关，本研究因样本量及研究条件的限制，未能收集到所有调查对象的凝血功能、肺功能指标而未将上述因素纳入，在后续的研究中将考虑纳入这些因素以进一步丰富模型，提高模型预测效能。

综上所述， COPD患者合并肺结核主要受吸烟史、卡介苗接种史、结核病史、吸入糖皮质激素等因素的影响，本研究构建的列线图模型可用于预测COPD患者合并肺结核风险，对临床诊断及预防措施的制订具有指导意义。但因本研究为单中心研究，样本量少，选择的影响因素有限，后续的研究中将增加样本量、增加因素以进一步丰富预测模型，提高预测效能。