基于“肝-肠轴”观点运用柴枳导滞方治疗小儿功能性便秘的临床观察

缪青芳，耿少怡，王轻轻，靳千城

（1.河北中医学院，河北石家庄050020；2.河北中医学院第一附属医院，河北石家庄 050011）

小儿功能性便秘（functional constipation，FC）是指除外肠道或全身器质性疾病及药物因素引起的便秘，主要表现为大便干结，排便时间增长，排便间隔延长，或大便排出不畅，发病率在儿童便秘的90%以上[1]。便秘迁延不愈，可引起肛裂、痔疮、脱肛等疾病，影响患儿的身心健康及生长发育。西医治疗常用口服促胃肠动力药、泻下类药、微生态制剂等，虽然可缓解便秘症状，但容易产生依赖性，复发率较高。基于中医“肝主疏泄”的认识，近年来有不少医家提出“肝-肠轴”观点，从肝论治便秘，调节全身气机，同时通过发挥疏肝药物改善患儿情绪，从而促进大肠正常传导功能，这体现了中医的“整体观念”特点，同时也给本病治疗提供了新的思路。基于此，本研究观察了从“肝-肠轴”观点出发，运用柴枳导滞方治疗小儿功能性便秘的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年10月至2022年3月就诊于河北中医学院第一附属医院（即河北省中医院）的60例功能性便秘肝郁气滞型患儿作为研究对象，按照就诊先后顺序，采用随机数字表法将患儿随机分为治疗组和对照组，每组各30例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参考2016年美国《肠胃病学》中的儿童功能性胃肠病罗马Ⅳ标准[2]进行诊断。

1.2.2 中医诊断标准参照国家中医药管理局制定的2012年版《中医病证诊断疗效标准》[3]、“十三五”规划教材《中医儿科学》[4]拟定的便秘肝郁气滞型的辨证标准。

1.3 纳入标准①符合上述小儿功能性便秘诊断标准；②中医证型为肝郁气滞型；③年龄为4～10岁；④监护人同意参加本研究并签署了相关知情同意书的患儿。

1.4 排除标准①器质性便秘患儿；②患有可能引起便秘的相关基础疾病的患儿；③近期服用过可能导致便秘的药物，或近1个月服用过治疗便秘的药物的患儿；④对试验中所用药物过敏的患儿；⑤正在参加其他临床试验的患儿；⑥依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施的患儿。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予口服小麦纤维素颗粒治疗。用法：小麦纤维素颗粒（生产厂家：Recipharm Hoganas AB，Sweden；进 口 药 品 注 册 证 号：H20170267），口服，每次1.75 g，每日1次，于晨起时服用，疗程为14 d。

1.5.2治疗组给予柴枳导滞方治疗。方药组成为：柴胡、清半夏各8 g，白芍、茯苓、陈皮、炒莱菔子各12 g，当归、麸炒苍术、枳实、厚朴各10 g，甘草5 g。随症加减：食积口臭者，加焦三仙（焦山楂、焦麦芽和焦神曲）各10 g；腹胀痛明显者，加木香6 g、槟榔6 g。上述中药均采用免煎配方颗粒剂（由四川新绿色药业科技发展股份有限公司生产，由河北省中医院中药房统一调配）。用法：3～6岁按原剂量的3/5给药，6～10岁按原剂量给药，每日2次，于早晚用温开水冲服，疗程为14 d。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定中医证候分级量化评分表，其中，主症评分包括粪便性状、排便间隔时间、排便持续时间、排便困难程度，按正常、轻度、中度、重度4个等级，分别计为0、2、4、6分（见表1）；次症评分包括不思饮食、性情急躁、口臭，根据症状无或有，分别计为0、2分。观察2组患儿治疗前后各项主症积分及次症总积分的变化情况。

表1 中医证候（主症）分级量化评分表Table 1 Quantitative grading scale for TCM syndrome（primary symptoms）

1.6.2 肠道菌群分布情况采取新鲜样本（粪便）后送至河北省中医院检验科统一培养，观察2组患儿治疗前后肠道菌群分布情况，主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌等。

1.6.3 粪便胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）含量测定采取新鲜样本（粪便）后送至河北省中医院检验科统一应用液相质谱法测定，观察2组患儿治疗前后粪便CA、CDCA含量的变化情况。

1.6.4 复发情况疗程结束后，随访1个月，观察2组患儿的复发情况。

1.6.5 安全性评价观察2组患儿治疗过程中不良事件发生情况，以及治疗前后肝、肾功能等安全性指标的变化情况。

1.7 疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定疗效评价标准。采用尼莫地平法计算疗效指数：疗效指数=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：疗效指数≥95%；显效：70%≤疗效指数＜95%；有效：30%≤疗效指数＜70%；无效：疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料满足正态分布时用均数±标准差（±s）表示，釆用t检验；不符合正态分布时用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，采用非参数秩和检验。计数资料用率或构成比表示，采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿脱落情况及基线资料比较研究过程中，2组患儿均能完成全部疗程的治疗，均无脱落剔除病例。治疗组30例患儿中，男17例，女13例；年龄4岁5个月～9岁6个月，平均（6.42±1.71）岁；病程3～15个月，平均（7.37±3.13）个月。对照组30例患儿中，男16例，女14例；年龄4岁3个月～9岁1个月，平均（5.83±1.47）岁；病程2～14个月，平均（7.73±2.04）个月。2组患儿的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患儿临床疗效比较表2结果显示：治疗14 d后，治疗组的总有效率为93.33%（28/30），对照组为70.00%（21/30），组间比较，治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=8.850，

表2 2组功能性便秘肝郁气滞型患儿临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of children with functional constipation of liver depression and qi stagnation type [例（%）]

P＜0.05）。

2.3 2组患儿治疗前后中医证候积分比较表3结果显示：治疗前，2组患儿的粪便性状、排便间隔时间、排便持续时间、排便困难程度等各项主症积分及次症总积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患儿的粪便性状、排便间隔时间、排便持续时间、排便困难程度等各项主症积分及次症总积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组功能性便秘肝郁气滞型患儿治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of children with functional constipation of liver depression and qi stagnation type before and after treatment （±s，分）

表3 2组功能性便秘肝郁气滞型患儿治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of children with functional constipation of liver depression and qi stagnation type before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例30 30 30 30主症积分粪便性状5.56±1.02 0.89±0.23①②5.28±1.34 1.36±1.24①排便间隔时间4.38±1.25 0.78±1.02①②4.09±1.41 1.59±1.07①排便持续时间2.97±1.34 0.40±1.21①②3.03±1.22 0.94±1.05①排便困难程度3.94±1.32 0.52±0.64①②3.82±1.16 1.15±0.99①次症总积分5.76±1.05 1.28±0.32①②5.22±0.98 2.56±0.99①

2.4 2组患儿治疗前后粪便CA、CDCA含量比较表4结果显示：治疗前，2组患儿的粪便CA、CDCA含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，治疗组患儿的粪便CA、CDCA含量均较治疗前明显提高（P＜0.05），而对照组患儿的粪便CA、CDCA含量均无显著性提高（P＞0.05）；组间比较，治疗组对粪便CA、CDCA含量的提高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组功能性便秘肝郁气滞型患儿治疗前后粪便CA、CDCA含量比较Table 4 Comparison of fecal CA and CDCA levels between the two groups of children with functional constipation of liver depression and qi stagnation type before and after treatment[M（P25，P75），（mg·g-1）]

2.5 2组患儿治疗前后肠道菌群分布情况比较表5结果显示：治疗前，2组患儿的肠道菌群含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，治疗组患儿的双歧杆菌、乳酸杆菌含量均较治疗前提高（P＜0.01），肠球菌、肠杆菌含量均较治疗前降低（P＜0.01）；对照组仅双歧杆菌、乳酸杆菌含量较治疗前提高（P＜0.01），而肠球菌、肠杆菌含量较治疗前改善不明显（P＞0.05）；组间比较，治疗组对双歧杆菌、乳酸杆菌含量的提高作用及对肠球菌、肠杆菌含量的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），表明治疗组对肠道菌群的改善作用明显优于对照组。

表5 2组功能性便秘肝郁气滞型患儿治疗前后肠道菌群含量比较Table 5 Comparison of intestinal flora levels between the two groups of children with functional constipation of liver depression and qi stagnation type before and after treatment （±s，logN/g）

表5 2组功能性便秘肝郁气滞型患儿治疗前后肠道菌群含量比较Table 5 Comparison of intestinal flora levels between the two groups of children with functional constipation of liver depression and qi stagnation type before and after treatment （±s，logN/g）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例30 30 30 30双歧杆菌8.45±2.67 11.26±3.04①②7.88±1.48 9.03±2.15①乳酸杆菌7.39±3.41 10.98±3.29①②6.96±2.43 7.67±2.35①肠球菌11.22±4.21 7.04±2.58①②10.79±2.06 9.74±2.42肠杆菌10.28±5.06 8.43±2.17①②10.05±1.34 9.81±2.15

2.6 2组患儿疗程结束后1个月内复发率比较表6结果显示：疗程结束后，对2组患儿进行1个月的随访，治疗组的复发率为13.33%（4/30），对照组为40.00%（12/30）；组间比较，治疗组的复发率明显低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=5.450，P＜0.05）。

表6 2组功能性便秘肝郁气滞型患儿疗程结束后1个月内复发情况比较Table 6 Comparison of the recurrence within one month after the completion of the course of treatment between the two groups of children with functional constipation of liver depression and qi stagnation type

2.7 安全性评价治疗过程中，2组患儿均未发生不良事件，且2组患儿治疗前后的肝、肾功能等安全性指标均未见明显异常。

3 讨论

小儿功能性便秘的关键病机为大肠传导失职[6]。《医学入门》记载：“肝与大肠相通……大肠病宜平肝。”指出便秘的发生与肝脏密切相关。胆汁为肝之余气所化，肝失疏泄，会影响胆汁的运行，进而影响食物的消化吸收。《黄帝内经·素问》言：“土得木而达”，当“木旺乘土”或“木不疏土”时，均会导致脾失健运，胃失和降。同时，随着现代生活水平的提高，患儿的饮食结构发生改变，摄入的过多肥甘厚味之品容易损伤脾胃的运化功能，故便秘患儿常有脾虚肝旺之表现。人体的津液代谢、气血运行有赖于肝气的条达，同时肝血充盈也可以让肠道津液充足，利于粪便排出；肝主疏泄，可调畅情志，然而现代的家长溺爱孩子，致使患儿脾气骄纵，稍有不顺就容易发脾气，加之小儿本就“肝常有余”，从而导致患儿的气机郁滞或疏泄太过，气郁化火而出现大便秘结。由此可见，便秘的产生与肝的疏泄功能密切相关，只有气机调畅，升降有序，才能保证大肠的顺利传导。

近年来，不少医家提出“肝-肠轴”的观点，这也印证了唐容川提出的“大肠传导全赖肝疏泄之力”的说法。胆汁酸（bile acids，BA）包括胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）等，是肠道化学屏障最重要的组成成分，不仅可以促进食物的吸收，而且还能帮助人体维持肠黏膜功能及肠内环境稳定[7]。胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成后分泌到肠腔，随后在回肠末端大部分被重新吸收，并被运回肝脏循环使用，这是一个双向调节轴，胆汁酸和肠道微生物群互相作用，胆汁酸可以直接抑制肠道菌群的过度生长和移位，也可通过结合G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）刺激5羟色胺（5-HT）分泌，从而促进结肠运动，因此肠道内胆汁酸含量降低可能会导致便秘，便秘患者体内可能存在胆汁酸代谢异常[8-9]。正孕烷X受体（PXR）和组成型雄甾烷受体（CAR）是参与肝脏代谢的调节因子，Dempsey J L等[10]通过小鼠实验表明，可以通过激活这些受体增加肠道有益菌的含量，同时维持胆汁酸的稳态。韩国超等[11]认为胆汁酸可在胃肠道中起到双向作用，即肠道中胆汁酸浓度低于一定范围时会发生便秘，高于此范围时则会产生腹泻。有研究证明，鹅去氧胆酸（CDCA）可加速结肠传输时间，在一定范围内与剂量呈正相关，改善排便疗效较好[12]。胆汁酸与肠道菌群的关系研究在肠道疾病中越来越受到重视，其可通过多种机制引起肠道菌群失调，故应重视胆汁酸在肠道中的作用，进而促进新型通便药物的发展[13]。

本研究基于“肝-肠轴”观点，从肝论治便秘，以疏肝运脾为治疗原则，自拟柴枳导滞方治疗肝郁气滞型便秘。柴枳导滞方是由逍遥散、二陈汤和平胃散化裁而成，方中无峻烈之品，祛邪而不伤正。柴胡苦辛，入肝、胆经，疏肝解郁为君药；白芍柔肝缓急止痛，当归养血活血润肠，两者均入肝经，合用补肝体而助肝用；苍术运脾燥湿，厚朴消积导滞，两者合用理气健脾除胀，四者共为臣药；陈皮、茯苓理气健脾，半夏燥湿化痰，枳实理气解郁，泻热破结，佐助柴胡理气之效，莱菔子味辛行散，尤善消食除胀，主治食积气滞之证，上述五者共为佐药；甘草调和诸药为使药，同时又增强白芍养肝阴之效和茯苓益气之效。全方以疏肝为主，运脾为辅，兼以和胃；以理气为主，和血为辅，兼以燥湿，起到肝脾同调、气血兼顾之效，可以使木郁达之，全身气机升降有序，从而维持大肠正常传导功能。

张聚源等[14]通过网络药理学分析，认为柴胡涉及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1等核心靶点并通过调控多条信号通路以治疗FC合并睡眠障碍。现代药理研究[15]表明，白芍的活性成分白芍总苷具有抗抑郁、保肝的作用，还可以增强肠道收缩幅度，加强肠蠕动。郝莉雨等[16]通过研究得出当归水提取物对小鼠肠道菌群有调节作用，可显著提高有益菌属的丰度。

本研究结果发现，治疗14 d后，治疗组的疗效明显优于对照组，复发率明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。且治疗组治疗后的主症积分和次症总积分均较对照组明显降低，粪便胆汁酸（CA、CDCA）含量均较对照组明显提高，肠道有益菌（双歧杆菌、乳酸杆菌）均较对照组明显增多，有害菌（肠杆菌、肠球菌）均较对照组明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.01），提示胆汁酸含量与肠道菌群可能存在一定关系，表明运用柴枳导滞方能有效治疗小儿功能性便秘，降低复发率，并且在治疗过程中无不良反应出现。

综上所述，基于“肝-肠轴”观点从肝论治，运用柴枳导滞方治疗小儿功能性便秘临床疗效确切，安全可靠，其临床辨治思路与方法值得借鉴和推广。