滋肾育胎丸用于人流术后子宫内膜修复的临床研究

裴芳利，郑聪聪，邝梓君，陈晓鑫，曾诚，叶丽妮

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州510405；3.广东技术师范大学体育与健康学院，广东广州 510665）

人工流产术（induced abortion，IA）简称人流术，是终止计划外妊娠的一项重要补救措施，据中国卫生健康统计[1]，我国人工流产率持续居高不下，每年行人流术者约占全球人流总数的1/4[2]，其中未婚未育者比例持续升高，逐渐呈现出“总数高，年轻未婚未育者比例高，重复流产率高”的三高趋势[3-4]。人流术可不同程度损伤子宫内膜，影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能，近期可出现阴道流血、腹痛、生殖系统感染、宫腔残留等并发症，远期因子宫内膜修复障碍可继发薄型子宫内膜、宫腔粘连、女性不孕症等严重生殖障碍性疾病，且流产次数越多，发生率越高，再次妊娠后自然流产、胎盘植入、早产、产后出血等并发症的发生率亦增加，严重影响女性身心及生殖健康[5]。因此，早期药物干预，及时促进子宫内膜修复，减少人流术后并发症是保护女性生殖健康及国家生育力方面亟待解决的重要问题。

近年来，随着人流术后子宫内膜修复研究的不断深入，多项研究[6-9]表明中医药补肾活血等法可调节生殖内分泌，增加子宫内膜对激素的反应性，改善微循环，提高子宫内膜的血液灌注，促进子宫内膜修复。且越来越多的研究发现，中医药辨证复方多成分、多靶点、多途径的作用方式在促进人流术后生殖生理恢复方面独具优势[10-11]。滋肾育胎丸是岭南名医罗元恺教授创制的经验方，全方15味中药相辅相成，共奏肝脾肾同补，益冲任、生新血、化瘀血之功效。本研究团队基于“欲以通之，无如充之”的理念，以滋肾育胎丸口服，从肾虚夹瘀、冲任失充论治人流术后子宫内膜损伤，取得良好疗效，且不良反应少，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组本研究严格遵循临床医学伦理学规范并通过广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的批准后，选取2021年3月至2021年12月期间在广州中医药大学第一附属医院日间手术室接受无痛人流术终止妊娠且符合要求的受试者，共182例。在充分知情理解的前提下，按手术当日就诊顺序，采用查随机数字表法将患者随机分为中药组62例、西药组59例和基础组61例。

1.2 诊断标准入选对象均经子宫附件彩超检查确诊为早期宫内妊娠。参照第九版《妇产科学》[12]中负压吸引术终止早期妊娠的适应症和禁忌症，并结合本研究目标，制定出如下纳入标准及排除标准。

1.3 纳入标准同时满足以下条件者予以纳入：①年龄18～40岁，既往身体健康，无人流手术禁忌症；②经B超确诊孕周在6～10周的单活胎，自愿要求行无痛人流术；③近半年月经规律，周期28～35 d，经期为3～7 d，经量正常，无痛经及异常子宫出血史；④近2年内无剖宫史，近半年内无宫腔操作及口服激素类药物史；⑤术前血常规、凝血功能、白带常规、生化、心电图等检查结果正常；⑥充分知情了解研究内容后签署知情同意书并能定期随访；⑦术后见绒毛、蜕膜组织吸出，确定人工流产术成功的患者。

1.4 排除标准存在以下任意一项者不予纳入：①年龄＜18岁或＞40岁的患者；②子宫附件彩超提示双胎妊娠、葡萄胎、子宫疤痕妊娠、胚胎停育或带节育器妊娠的患者；③有阴道流血、腹痛、腰酸或下腹坠胀等先兆流产症状，或子宫附件彩超提示妊娠合并宫腔积液的患者；④有异位妊娠、稽留流产、自然流产等不良妊娠史的患者；⑤术中发生人流综合征、空吸、子宫穿孔或大出血的患者；⑥术前月经周期、经期紊乱及经量异常，或现处于哺乳期的患者；⑦既往精神异常，或合并有内科系统疾病和恶性肿瘤等相关疾病史的患者；⑧生殖系统有器质性病变，如子宫肌瘤、卵巢囊肿、子宫内膜息肉等合并症或病史的患者；⑨对本课题所用药物过敏的患者。

1.5 脱落标准符合以下任一项者按脱落处理：①依从性差，未按方案规定使用试验药物，使用药物不达规定量的80%（出现本试验的终点事件和终点指标者除外）或超过规定量的120%的患者；②观察期间同时接受方案外治疗，导致有效性和安全性无法判定的患者；③资料不完整或个人原因主动退出研究的患者；④发生不良事件或严重不良反应，不宜继续接受试验的患者。

1.6 干预方法手术均由经验丰富且具有主治医师及以上医师资格的妇科医师进行，受试者行健康宣教后在静脉麻醉下行人流术；术后均予常规口服抗生素预防感染：①奥硝唑片（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司生产，批准文号：国药准字H20133070），口服，每次0.5 g，每天2次，连服3 d；②头孢呋辛酯片（石药集团欧意药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20094023），口服，每次0.25 g，每天2次，连服3 d。在此基础上，中药组给予滋肾育胎丸（广州中药一厂生产，批准文号：国药准字Z44020008；规格：5 g/袋）口服，每次5 g，每天3次，连服21 d。西药组给予屈螺酮炔雌醇片（优思明，拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，批准文号：国药准字J20171071；规格：每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg）口服，每次1片，每天1次，连服21 d。基础组不加服任何药物。上述药物均术后当日开始，统一于饭后服用，术后禁性生活及盆浴至首次月经干净后。

1.7 观察指标

1.7.1 阴道流血时间是指从人工流产手术当日起至阴道流血完全停止的总天数。

1.7.2 阴道流血量采用月经失血图法[13]，以卫生巾中阴道流血扩散面积评估阴道流血量，即将卫生巾平分为五等份，经血每湿透卫生巾的1/5计1分；若夹有血块，面积＜1元硬币者计1分，大于1元硬币者计2分。为准确评估，术后统一发放卫生巾。

1.7.3 术后腹痛情况记录患者术后下腹疼痛程度及持续时间，疼痛包括胀痛、隐痛、刺痛、坠痛等各类疼痛，并以疼痛视觉模拟量表（VAS）评分法评估腹痛程度。

1.7.4 术后首次月经恢复情况①月经复潮时间：指从人流术后第一天算起至月经来潮前一天的总天数；②首次月经量：采用月经失血图法[13]评估；③经期：是指从月经来潮第一天起至本次月经完全结束的总天数。

1.7.5 术后并发症记录患者术后生殖道感染、宫腔残留、宫腔粘连、发热等并发症发生情况。

1.7.6 药物不良反应记录治疗过程中阴道不规则流血、咽痛、恶心、胃部不适、乳胀、情绪低落等症状的发生情况。

1.8 统计方法所有数据录入Excel表，并进行双人核对，采用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用Shapiro-Wilk检验正态性，符合正态分布者以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布者以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示；正态分布且方差齐性资料采用单因素方差分析，不符合正态分布或方差不齐资料采用Kruskal-Wallis非参数检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。取α=0.05为显著性水平，故以P＜0.05为差异有统计学意义；组间两两比较采用Bonferroni法调整α水平，α’=0.016，故以P＜0.016为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者脱落情况本研究共纳入182例符合要求的受试者，其中中药组脱落2例（1例因服药量超过120%、1例因资料不全），基础组脱落1例（因人流术后3 d出现高热诊断为急性盆腔炎而退出）。最终完成试验179例，中药组60例，西药组59例，基础组60例。

2.2 3组患者基线资料比较

2.2.1 3组患者术前临床资料比较3组患者术前临床资料不符合正态分布，故采用Kruskal-Wallis非参数检验。表1结果显示：3组患者的年龄、停经天数、术前月经周期、经期、经量、痛经VAS评分、孕产次、人流次数等术前临床资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 3组接受无痛人流术治疗患者术前临床资料比较Table 1 Comparison of preoperative clinical data among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.2.2 3组患者术前血常规、B超等检查资料比较3组患者术前白细胞水平符合正态分布和方差齐性要求，故采用单因素ANOVA分析；术前中性粒细胞百分比、血红蛋白量、B超等不符合正态分布，故采用非参数秩和检验。表2结果显示：3组患者的术前白细胞数、中性粒细胞百分比、血红蛋白量、B超孕周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 3组接受无痛人流术治疗患者术前血常规、B超等检查资料比较Table 2 Comparison of preoperative indicators of blood routine test and ultrasound B examination among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [±s或M（P25，P75）]

表2 3组接受无痛人流术治疗患者术前血常规、B超等检查资料比较Table 2 Comparison of preoperative indicators of blood routine test and ultrasound B examination among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [±s或M（P25，P75）]

组别中药组西药组基础组P值例数/例60 59 60白细胞/（×109个·L-1）8.57±1.73 8.03±1.59 8.25±1.91 0.240中性粒细胞/%68.85（65.90，73.50）61.75（68.00，72.34）70.80（65.00，73.40）0.207血红蛋白量/（g·L-1）127.00（120.25，132.00）127.50（120.00，133.25）125.00（119.00，131.00）0.494 B超孕周/周6.00（5.00，6.30）5.10（5.00，6.20）5.10（5.00，6.00）0.369

2.2.3 3组患者术中宫腔深度及清出组织物质量比较3组患者的术中宫腔深度及清出组织物质量不符合正态分布，故采用非参数秩和检验。表3结果显示：3组患者的术中宫腔深度及清出组织物质量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 3组接受无痛人流术治疗患者术中宫腔深度及清出组织物质量比较Table 3 Comparison of intraoperative depth of the uterine cavity and mass of the tissue from curettage among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.3 3组患者术后临床资料比较

2.3.1 3组患者术后阴道流血时间及阴道流血量比较3组患者术后阴道流血时间与阴道流血量均不符合正态分布，故采用非参数秩和检验。表4结果显示：3组患者术后阴道流血时间及阴道流血量比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。组间两两比较（采用Bonferroni法调整α’为0.016），中药组能有效缩短患者术后阴道流血时间，减少阴道流血量，其疗效与西药组相当（P＞0.016），均明显优于基础组，差异均有统计学意义（P＜0.016）。

表4 3组接受无痛人流术治疗患者术后阴道流血时间及流血量评分比较Table 4 Comparison of postoperative vaginal bleeding time and bleeding volume scores among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.3.2 3组患者术后腹痛情况比较3组患者术后腹痛持续时间与腹痛程度均不符合正态分布，故采用非参数秩和检验。表5结果显示：3组患者术后腹痛持续时间及腹痛程度比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。组间两两比较（采用Bonferroni法调整α’为0.016），中药组能有效缩短患者术后腹痛时间，缓解术后腹痛程度，其疗效与西药组相当（P＞0.016），均明显优于基础组，差异均有统计学意义（P＜0.016）。

表5 3组接受无痛人流术治疗患者术后腹痛持续时间及腹痛程度比较Table 5 Comparison of the duration of postoperative abdominal pain and the degree of abdominal pain among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.3.3 3组患者术后首次月经复潮情况比较3组患者首次月经复潮时间、经期、月经量均不符合正态分布，故采用非参数秩和检验。表6结果显示：3组患者术后首次月经复潮时间、月经量比较，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），而经期比较差异无统计学意义（P＞0.05）。组间两两比较（采用Bonferroni法调整α’为0.016），中药组和西药组均能有效促进术后月经复潮，恢复月经量，与基础组比较，差异均有统计学意义（P＜0.016），且均无延长经期之虞；而中药组在恢复月经量方面优于西药组，西药组在促进术后月经复潮方面优于中药组，差异均有统计学意义（P＜0.016）。

表6 3组接受无痛人流术治疗患者术后首次月经复潮情况比较Table 6 Comparison of the first postoperative menstrual recovery among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [M（P25，P75）]

2.4 3组患者术后并发症发生情况比较表7结果显示：中药组、西药组和基础组患者的术后并发症发生率分别为10.00%（6/60）、15.25%（9/59）、10.00%（6/60），组间比较（卡方检验），差异无统计学意义（P＞0.05）。

表7 3组接受无痛人流术治疗患者术后并发症发生情况比较Table 7 Comparison of postoperative complications among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [例（%）]

2.5 3组患者药物不良反应发生率比较表8结果显示：中药组、西药组和基础组的不良反应发生率分别为3.33%（2/60）、10.17%（6/59）、10.00%（6/60），组间比较（Fisher精确概率法），差异无统计学意义（P＞0.05）。

表8 3组接受无痛人流术治疗患者药物不良反应发生率比较Table 8 Comparison of the incidence of drug-related adverse reactions among the 3 groups of patients treated with painless induced abortion [例（%）]

3 讨论

人工流产术是终止计划外妊娠的重要补救措施。我国人工流产率持续居高不下，且主体人群中年轻未婚未育比例及重复流产率呈不断走高趋势。但人流术作为一种主要依靠术者经验在盲视下进行的宫腔有创性操作，手术结局与既往人流次数、孕囊位置、子宫过度倾屈位、孕周大小、术中负压过高、刮宫过深、多次刮宫等多方面因素有关，伴有既往多次人流史、大孕周等高危因素者发生漏吸或吸宫不全几率高达6.43%[14]。而宫腔内绒毛或组织物残留可直接影响子宫收缩、内膜修复，增加术后宫腔积血、阴道不规则流血、生殖道感染、再次清宫等的发生率。频繁的宫腔操作、炎症因子持续刺激及人流术后生殖轴功能异常，均可使子宫内膜对性激素的周期性反应下降，新生血管形成受损，导致子宫内膜修复障碍，远期可出现月经过少、闭经、薄型子宫内膜、宫腔粘连、女性不孕症等严重生殖障碍性疾病[15]。因此，早期药物干预，减少人流术后并发症，及时促进子宫内膜修复是保护女性生殖健康的关键。目前，西医治疗以含雌激素类制剂口服为主，术后予复方短效口服避孕药或雌孕激素人工周期，模拟女性正常生理周期体内雌孕激素的变化，促进子宫内膜增长修复。其中，屈螺酮炔雌醇片（优思明）作为一种新型短效口服避孕药，可有效增加人流术后子宫内膜厚度，减少阴道流血量，维持月经正常周期，降低宫腔粘连的发生[16-17]，与本研究结果一致。但子宫内膜修复障碍的发生机制尚不明确，且由于受损的子宫内膜雌激素受体表达及敏感性低下、内膜供血不足等原因，对生理剂量的雌激素反应较差，而高剂量雌激素存在抑制生殖轴正常功能、增加内膜异常增生及血栓性疾病发生等风险，以及部分患者对雌激素理解与接受度不够等，导致临床应用存在诸多局限，效果欠佳。因此，寻找安全、有效、依从性好的治疗措施对保护女性生殖健康以及国家整体生育力具有重要的临床意义。

中医学认为，人工流产以金刃直接作用于胞宫强行清除妊娠组织物，“犹采研新粟，碎其肤壳，断其根蒂，然后取得其实”，必然伤及胞宫胞络，使有形之血骤伤。肾藏精，主生殖，为冲任之本，与胞宫胞络相系，故生断其蒂，必伤及肾气，致肾虚精亏血少、冲任失充。肾又为元气之本，“人之行生转动，全仗元气”，“元气既虚，必不能达于血管，血管无元气，必停留而瘀”。正如《黄帝内经》所云：“人有堕坠，恶血留内”，瘀血不去，新血难生，复旧乏源。因此，现代中医认为，人流术后的病机特点为多虚多瘀，以肾虚为本，血瘀为标。明代薛立斋先生最早提出本病治疗当以“补形气、生新血、去瘀血”为法。随着后世医家对本病研究的不断深入，中医药治疗本病取得了独特优势。多项临床及实验研究[6-11]发现，补肾活血中药可促使子宫内膜雌孕激素受体表达升高，增强子宫内膜对生理量激素的反应性、促进子宫内膜血管重建、改善局部微循环。通过补肾活血，以达精血互生，不仅可有效促进有形之物“子宫内膜”形态学上的增长修复，更能促进“肾主生殖”“经水出诸肾”以及“肾-天癸-冲任-胞宫轴”生殖功能的恢复。

滋肾育胎丸是岭南名医罗元恺教授创制的经验方，方中菟丝子补肾益精，鹿角霜补元阳、生精髓，配以巴戟天、杜仲、川续断补肾固冲，修复损伤之胞脉及冲任；枸杞子、熟地黄、阿胶养肝滋血，使新血化生有源；党参、白术补气健脾，砂仁理气调中，气足则血行，助术后组织物、瘀血顺利排出；艾叶可通十二经，兼入奇经脉络，走三阴，理气血，诸药与艾叶合用，共奏补血和血、祛瘀止血之功，以达术后祛瘀血、生新血的目的。全方15味药肾肝脾同补、气血同治，以化瘀血、益冲任、生新血，改善子宫血供，促进子宫复旧。目前本方已成为国家准字号市售药品，由广州中药一厂生产并提炼浓缩为水蜜丸，临床使用方便。现代药理学研究发现，滋肾育胎丸中菟丝子所含黄酮类物质，具有一定雌激素样作用，可有效调节下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴），增加子宫内膜厚度[18]；熟地黄可通过提高组织中血小板源生长因子（PDGF）、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白CD34的表达，改善血液供应、促进子宫内膜血管新生，并可提高血清中雌二醇（E2）、孕酮（P）水平，发挥保护卵巢功能的作用[19]；方中阿胶、党参、巴戟天、何首乌可通过不同机制促进VEGF表达，促进子宫内膜新生血管重铸[20-23]。且目前有动物实验[24]研究表明，滋肾育胎丸能显著增加人流后大鼠子宫内膜组织中雌激素受体（ER）、VEGF、白血病抑制因子（LIF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）的表达，加速大鼠子宫内膜及生育能力的恢复；同时可显著下调转化生长因子β（TGF-β）的表达，减少子宫内膜纤维化。基于以上研究现状及本病病机特点，本研究团队基于《景岳全书》“欲以通之，无如充之”的理念，以滋肾育胎丸口服，从肾虚夹瘀、冲任失充论治人流术后子宫内膜损伤，临床疗效显著。本研究结果表明，中药组患者服用滋肾育胎丸后可有效缩短人流术后阴道流血时间，减少术后阴道流血量，缓解腹痛不适症状，与基础组比较，差异均有统计学意义（P＜0.016），与西药组疗效相当，差异均无统计学意义（P＞0.016）。同时，中药组与西药组术后月经复潮时间均明显短于基础组（P＜0.016），且中药组与西药组均无延长经期之虞，而中药组在恢复月经量方面优于西药组（P＜0.016）。此外，3组患者术后并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但从具体例数看，西药组最多，发生率为15.25%（9/59），中药组与基础组均为10.00%（6/60）。在不良反应发生率方面，中药组为3.33%（2/60），主要表现为咽痛不适，嘱患者改淡盐水送服后即缓解，西药组与基础组分别为10.17%（6/59）和10.00%（6/60），临床表现不尽相同，但症状均比较轻微。

由此可见，人流术后有形之血骤伤、肾虚精亏血少、冲任失充、瘀血内留，治疗当“欲通以充”，从肾虚不足、冲任失充论治，予滋肾育胎丸口服以补肾填精、益冲任、生新血、化瘀血，可有效缩短人流术后阴道流血时间，减少阴道流血量，缓解患者腹痛不适；在促进人流术后子宫内膜修复方面疗效显著，可有效促进月经复潮，改善月经量，减少人流术后并发症，且不良反应少，较西药优思明的安全性更高，患者接受度更强，值得临床推广应用及进一步深入研究。