加味三子汤治疗痰瘀阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重的临床研究

2023-02-03李响玲刘红宇梁仕勤叶焰熊艳云

广州中医药大学学报 2023年1期

李响玲，刘红宇，梁仕勤，叶焰，熊艳云

（1.广州中医药大学研究生院，广东广州510405；2.广州医科大学附属中医医院呼吸科，广东广州 510130）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是一种破坏性强、病程较长的常见肺部疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和不完全可逆性气流受限[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是慢阻肺患者住院的首要原因，其特征是呼吸道症状的急性恶化，且常伴有炎症指标的异常升高，并可进一步加重肺功能损伤，若无法得到及时有效的治疗，随着病情的进一步恶化，常可合并肺性脑病、心血管疾病、多器官功能衰竭等表现，严重影响患者的日常生活和生命健康[3-7]。中医认为，AECOPD的病机以痰阻或痰瘀互阻的实证为主，并兼有气虚或气阴两虚的虚证，但以痰瘀互阻为主要证型表现[8-9]。加味三子汤是我科慢阻肺优势病种和临床路径中“痰瘀阻肺”相关病证的首选方，在多年的临床应用中积累了一定的经验并取得了良好的效果。基于此，本研究采用随机对照试验，进一步观察加味三子汤治疗痰瘀阻肺型AECOPD患者的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组经广州医科大学附属中医医院（广州市中医医院）伦理委员会批准，选取2020年3月至2021年12月本院肺病科住院部收治的符合纳入标准的痰瘀阻肺型AECOPD患者，共72例。运用SPSS 17.0统计学软件产生随机数字，按1∶1比例将72例患者随机分为治疗组和对照组，每组各36例。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照2019年慢阻肺全球倡仪（GOLD）科学委员会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略》[10-11]。中医辨证标准：参照王永炎主编、上海科学技术出版社出版的《中医内科学》[12]中的相关内容制定，中医证型为痰瘀阻肺型。

1.3 纳入标准①符合上述AECOPD的诊断标准；②中医证型为痰瘀阻肺型；③年龄为40～80岁，性别不限；④神志清楚，能配合完成治疗及调查问卷的填写；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有自身免疫性疾病、血液系统疾病，或合并有骨关节疾病及其他运动系统疾病患者；②合并有因感染引起的其他呼吸系统的疾病，如支气管扩张、间质性肺炎、支气管哮喘等的患者；③合并有影响药物吸收的消化道疾病及对受试药物有禁忌症的患者；④中医辨证不属于痰瘀阻肺型的患者；⑤需要呼吸机辅助通气的患者；⑥患有精神性疾病，不能理解或配合完成本试验的患者；⑦妊娠期或哺乳期妇女；⑧正在参与其他临床研究的患者；⑨有6 min步行试验（6MWT）禁忌症的患者。

1.5 剔除、脱落及中止实验标准①依从性差，未按试验方案服用药物，或未完成全部疗程治疗的患者；②进入试验后因各种原因自动要求退出的患者；③临床观察中发生与该研究相关的严重不良反应，应及时终止临床试验的患者；④研究过程中自然脱落，无任何可利用数据的患者；⑤非AECOPD而被误纳入的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组给予常规西医治疗：依据《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017年更新版）》[13]，予以常规的氧疗、抗炎、化痰、扩张支气管、经验性使用抗菌素、维持水电解质平衡、营养支持、机械辅助排痰等对症治疗。疗程为10 d。

1.6.2 治疗组在对照组常规西医治疗的基础上给予口服加味三子汤治疗。加味三子汤的方药组成：紫苏子、莱菔子、白芥子、款冬花、紫菀、姜厚朴、桃仁、三七片各10 g，浙贝母、法半夏各15 g，瓜蒌皮、鸡内金各30 g，甘草、炙麻黄各6 g。每日1剂，由广州市中医医院中药制剂室统一煎制并分装为2袋，每袋150 mL，分2次于早晚饭后温服，每次1袋。疗程为10 d。

1.7 观察指标及疗效判定标准

1.7.1 血清炎症指标检测治疗第1天和治疗后第10天晨起分别抽取患者的空腹静脉血进行白细胞计数（WBC）和降钙素原（PCT）的检测。观察2组患者治疗前后WBC和PCT水平的变化情况。

1.7.2 运动耐力评估采用6 min步行试验（6MWT）[14]评估患者的运动耐力，即根据2002年出版的美国胸科学会（ATS）指南，受试者在30 m的人行道上来回走动，并根据需要自行配速、停止或休息，同时使用标准的鼓励语来激励患者，观察其6 min的步行距离。分别于治疗前后测定患者6MWT距离的变化情况。

1.7.3 病情严重程度评估采用慢阻肺评估测试问卷（CAT）评分[15]评估病情的严重程度及其对患者的健康和每日生活质量的影响。该量表的分值范围为0～40分，其中，0～10分为病情轻微，11～20分为病情中等，21～30为病情严重，31～40分为病情非常严重。观察2组患者治疗前后CAT评分的变化情况。

1.7.4 中医证候评分参考《中医病证诊断疗效标准》[16]的相关内容制定中医证候分级量化评分表，根据证候的严重程度，将咳嗽、咳痰、气促、胸闷痛、体倦乏力、胃纳等分为无、轻度、中度、重度4级，分别计为0、1、2、3分，统计中医证候积分。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.7.5 安全性评价观察2组患者治疗过程中不良反应发生情况以及血、尿、大便常规和肝肾功能等安全性指标的变化情况，以评价2种治疗方案的安全性。

1.7.6 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[17]制定综合疗效判定标准。采用尼莫地平法计算中医证候积分改善率，计算公式为：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。临床控制：临床症状、体征消失或基本消失，客观指标恢复正常，证候积分改善率≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，70%≤证候积分改善率＜95%；有效：临床症状、体征改善，30%≤证候积分改善率＜70%；无效：临床症状、体征无明显改善，证候积分改善率＜30%。总有效率=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 17.0统计学软件进行数据的统计分析。计量资料符合正态分布者用均数±标准差（±s）描述，组内治疗前后比较采用配对样本t检验或t’检验，组间比较采用两独立样本t检验或t’检验；不符合正态分布者用平均秩和四分位数[R（P25，P50，P75）]描述，组内治疗前后比较采用WilconxonZ符号秩和检验，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较对照组36例患者中，男29例，女7例；平均年龄（72.97±6.22）岁；平均病程（14.75±6.45）年。治疗组36例患者中，男27例，女9例；平均年龄（72.89±6.16）岁；平均病程（15.03±6.98）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后炎症指标比较表1和表2结果显示：治疗前，2组患者的WBC和PCT等炎症指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的WBC和PCT等炎症指标均有改善趋势，但组内治疗前后及组间差值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治疗前后白细胞计数（WBC）比较Table 1 Comparison of white blood cell（WBC）count between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment [±s，（×109·L-1）]

组别治疗组对照组t值P值例数/例36 36治疗前8.69±2.82 8.41±2.78-0.412 0.682治疗后8.14±1.27 7.68±1.34-2.534 0.140差值0.52±2.10 0.76±2.41 0.648 0.648 t值1.548 1.813 P值0.078 0.131

表2 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治疗前后降钙素原（PCT）比较Table 2 Comparison of procalcitonin（PCT）level between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），（ng·mL-1）]

2.3 2组患者治疗前后6MWT距离和CAT评分比较表3和表4结果显示：治疗前，2组患者的距离6MWT和CAT评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的6MWT距离均较治疗前明显提高（P＜0.01），CAT评分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对6MWT距离的提高作用及对CAT评分的降低作用均明显优于对照组，组间治疗后及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治疗前后6 min步行试验（6MWT）距离比较Table 3 Comparison of distance of 6-minute walk test（6MWT）between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s，m）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组比较

组别治疗组对照组t值P值例数/例36 36治疗前160.56±9.55 163.08±6.15-1.336 0.186治疗后254.94±11.35①②242.56±7.32①5.504 0.000差值-95.14±6.30②-79.72±4.08-12.325 0.000 t值-4.937-4.974 P值0.000 0.000

表4 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治疗前后慢阻肺评估测试问卷（CAT）评分比较Table 4 Comparison of COPD assessment test（CAT）scores between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组比较

组别治疗组对照组t值P值例数/例36 36治疗前25.00±2.12 24.75±1.34 0.597 0.552治疗后12.00±2.06①②16.13±1.12①-10.594 0.000差值12.94±1.41②8.61±1.20 14.016 0.000 t值-53.643 42.989 P值0.000 0.000

2.4 2组患者者治疗前后中医证候积分比较表5结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组对中医证候积分的降低作用明显优于对照组，组间治疗后及治疗前后差值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表5 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者治疗前后中医证候积分比较Table 5 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.5 2组患者临床疗效比较表6结果显示：治疗10 d后，治疗组的总有效率为94.4%（34/36），对照组为77.8%（28/36），组间比较，治疗组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者临床疗效比较Table 6 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）after treatment [例（%）]

2.6 不良反应情况研究过程中，2组患者均未出现头晕、呕吐等不良反应，且患者的血、尿、大便常规和肝肾功能等安全性指标均无异常变化。

3 讨论

随着环境改变、气候变化和人口老龄化等问题的日益突出，慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患病人数不断升高，是目前全世界慢性发病率及死亡率的主要原因之一，其具有病程较长、易反复急性发作和反复住院的特点，若无法得到及时有效的治疗，易使患者的肺功能持续恶化，从而给患者及家庭造成沉重的负担，因此，积极预防及早期干预至关重要[18]。虽然目前COPD的发病机制尚未完全明确，但炎症反应是慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）的核心机制之一，最常见的原因是上呼吸道病毒感染以及气管-支气管感染。相关研究[13]表明，78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染，其发病与气道炎症加重有密切关系。

现代医学对于AECOPD的治疗是以抗生素、糖皮质激素、支气管扩张剂为主。目前，对于抗生素的使用有着诸多争议，并且由于糖皮质激素的副作用、抗生素的耐药等问题，抗生素和激素在临床实际应用中受到诸多限制。相比而言，中医药凭借整体观及辨证施治的特色在治疗本病过程中有着独特的优势。中医学虽无COPD的病名，但根据其临床表现，可归属于“肺胀”的范畴。中医药治疗本病可追溯至春秋战国时期，后世医家在临床诊治过程中，不断积累经验和完善理论，为本病提供了行之有效的治疗方法。该类患者无论稳定期还是急性加重期，“痰”始终是这一疾病存在的核心要素。现代医家普遍从痰、热、瘀着手论治AECOPD，其中痰瘀阻肺证是最常见的证型之一，故治疗上应以化痰止咳、宣肺平喘、活血化瘀为原则。

本研究所用的加味三子汤由三子养亲汤加味而成。方中，紫苏子降气消痰、止咳平喘，莱菔子行气消滞、止咳化痰，白芥子利气消痰、温化寒痰，三药合用，共为君药，起“治痰先治气，气行则痰自消”的作用，通过调理气机而使咳喘自止；法半夏、浙贝母化痰止咳，炙麻黄宣肺止咳平喘，紫菀、款冬花降气化痰止咳，使肺主宣发肃降有序，共为臣药；桃仁、三七活血化瘀，三七兼有止血作用，使祛瘀而不伤正，姜厚朴降气平喘，瓜蒌皮利气宽胸，鸡内金消食化积、健运脾胃，以绝生痰之源，共为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方共奏化痰止咳、宣肺平喘、活血化瘀的功效。现代药理研究表明：三子养亲汤具有止咳平喘、祛痰、抗炎、抗氧化等作用，其作用与目前COPD的发病机制有一定的关联[19]。郑文江等[20]通过Meta分析，系统评价三子养亲汤加味治疗AECOPD的疗效，结果表明在西医常规治疗基础上联合三子养亲汤加味治疗AECOPD患者，具有提高临床疗效、改善患者肺功能等作用。本课题组在既往的研究中已发现，加味三子汤治疗痰瘀阻肺型AECOPD能够改善患者呼吸困难等症状，有助于改善患者运动能力，具有良好的临床效果[21]。本研究结果表明，在西医常规治疗的基础上联合加味三子汤治疗痰瘀阻肺型AECOPD患者具有良好的疗效，能够更好地改善患者临床症状，增强患者运动耐力，提高患者生活质量，且未出现明显不良反应事件。

近年来，有关AECOPD的研究颇多，认为该病是一种气道炎症性病变。有研究[22]表明，呼吸道发生感染是该疾病的主要原因；但从相关研究及指南来看，临床上目前尚无绝对敏感及特异性的炎症指标可以对气道炎症进行直接有效的评估，因此，在实际临床中常联合多种相关炎症因子来判断病情进展及指导用药[23-24]。WBC是临床上常用的鉴别是否感染的最基本的指标，由于机体生理变化等会对WBC产生一定影响，该项检查无特异性[24-25]。PCT是一种急性时相蛋白，具有出现早、升高快的特点，正常情况下，健康成年人外周血中PCT的含量极低，当细菌感染后其水平会快速升高，故其可反映患者全身炎症的程度，并有助于临床早期评估感染情况[26-28]。PCT水平的升高主要是由细菌感染或细菌释放的内毒素和炎症因子引起的，然而，PCT的低水平或阴性并不排除局限性或亚急性细菌感染[1，29]。目前的证据对炎症指标在诊断细菌感染和指导AECOPD抗生素治疗方面的可靠性存在争议，临床医生不能依赖于从入院时获得的血清或痰中确定的常规使用的炎症指标来准确地预测AECOPD中是否存在细菌感染[30]。本研究结果表明，2组患者的WBC、PCT水平治疗前后比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。我们在统计临床数据时发现，大多数AECOPD患者的WBC、PCT处于正常值范围，考虑可能是由于AECOPD患者大多为老年人，常反复住院，机体反应能力较差，免疫力普遍低下等，从而导致WBC、PCT指标变化不大，故加味三子汤治疗AECOPD的作用机制及与炎症程度的改善情况仍有待进一步深入研究。

综上所述，本研究运用加味三子汤联合常规西医治疗AECOPD患者，可以更有效地改善患者临床症状，提高治疗效果，增强运动耐力，改善日常生活质量，且无明显不良反应。本研究不足之处在于受研究费用的局限，纳入的客观指标不多，且样本量较少，观察时间较短，故在今后的研究中，应适当扩大样本量，增加新的客观性指标，以进一步探讨加味三子汤的临床疗效及相关的作用机制。