中医药治疗糖尿病便秘用药规律探讨

张洁，陈雪妍，姚美丹，林素斌，简小兵

便秘是糖尿病（diabetes mellitus，DM）常见的症状，发生率约占60%［1］，也称为糖尿病便秘（diabetic constipation，DC），可伴有粪质干涩、排便周期时间长、排便不畅等临床表现。现代医学普遍认为，糖尿病病人长期的高血糖状态导致的自主神经病变、胃肠动力降低、胃肠功能紊乱、肠道菌群失调等造成了结肠张力下降、运动缓慢、排空延迟，最终导致便秘［2-3］。目前西医处理方法除常规控制血糖以解除对肠道的抑制作用外，常予缓泻剂、粪便软化剂，如开塞露、乳果糖等对症处理，虽能收获较好的短期疗效，但具有药物依赖性，停药后便秘可再发，甚至机体对这些药物敏感性降低，便秘症状无法有效缓解，长此以往可给病人带来较大的心理负担，加重其血糖波动，甚至可诱发或加重心、脑血管等并发症［4］。

DC属中医“便秘”“消渴”范畴［5］，中医对消渴及其并发症的防治有丰富的认识，对DC的治疗手段有较多选择，且临床报道与阐述颇多［6］，但其用药配伍存在复杂多样的问题，难以被临床医生掌握运用。本研究自2021年1—7月收集已报道使用中药治疗DC的临床研究，探求其中的处方用药配伍规则，为临床诊治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源以CNKI、VIP、WANFANG、CBM数据库为资料来源。中文检索词包括“糖尿病性便秘 ”“ 糖 尿病便 秘 ”“ 消渴”“便秘 ”“ 中 医药”“中 药 ”“草药”“中医”，检索日期从建库起至2021年1月。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准 （1）中医药治疗DC的随机临床对照研究。（2）DC诊断标准明确，DM诊断标准以1999年WHO提出的诊断标准作为依据，便秘所采用的诊断标准均为国际或国内同行公认的通用标准，并通过结肠镜或X线钡剂灌肠排除肠道器质性病变。（3）治疗组以中药内服为干预措施，对照组采用西药治疗、安慰剂或空白对照等措施。（4）疗效确切，标准有效率大于75%，中医疗效准确。

1.2.2 排除标准 （1）动物实验、综述、经验总结、理论探讨、病案分析类型的文献。（2）治疗措施为单味中药或中药提取物。（3）以中药熏洗、足浴、敷贴等非口服途径给药。（4）方剂药物记录不完整或仅出现方名而无明确方药。（5）重复方剂。（6）结局指标不可用。

1.3 建立数据库选取文献中组方用药内容，双人独立录入Microsoft Excel 2020，并交叉核对。药名的规范主要参考2012年人民卫生出版社出版的由陈蔚文主编的《中药学》，该书没有收载的药物以2020年版《中国药典》为参考规范。药名规范示例：“玉茸”统一为“肉苁蓉”；“仙灵脾”统一为“淫羊霍”；“元参”统一为“玄参”等（注：因“生地黄”与“熟地黄”药性差别大，故保留炮制词）。

1.4 统计学方法中药出现频次及其性味、归经使用Microsoft Excel 2020进行统计分析。关联规则分析使用SPSS Clementine 12.0中的Apriori版块进行。聚类和因子分析使用SPSS 22.0软件。

2 结果

四个数据库共检索到文献1 482篇（CNKI=200；WANFANG=616；CBM=552；VIP=114），排除其中的重复文献，根据纳入及排除标准筛选后，最终得到文献110篇，对于文献中药味及药量均相同的复方仅统计一次，最终得到中药复方104首。

2.1 药物频次分析录入的中药复方共包含药物125味，频次≥10次的有27味中药，见表1。这些高频中药按功效分类包括：（1）补益药共14味（占比51.9%）：黄芪、当归、麦冬、肉苁蓉、白术、甘草、白芍、黄精、太子参、玉竹、党参、牛膝、何首乌、山药；（2）清热药4味（14.8%）：玄参、生地黄、天花粉、知母；（3）理气药3味（占比 11.1%）：枳实、厚朴、枳壳；（4）泻下药2味（7.40%）：大黄、火麻仁；（5）活血化瘀药2味（占比7.40%）：桃仁、丹参；（6）化痰止咳平喘药2味（占比7.40%）：苦杏仁、瓜蒌。

表1 治疗糖尿病便秘的单味中药频数分布（频次≥10）

2.2 药物四气、五味、归经统计对所出现的药物性味和归经进行频数统计，结果得出，温、寒、平、凉、热分别为292、164、31、14、3次，甘、苦、辛、咸、涩、酸分别为627、489、246、121、26、16次；药物归经频数统计显示，归脾、胃、肺经居前3位，分别为476、430、407次。

2.3 基于关联规则的药物分析为进一步挖掘高频药物之间的配伍规则，在Clementine 12.0的Apriori模版，调整支持度为15%，置信度为 80%，最大前项数5，关联规则为“后项→前项”，可以得出基本可靠的数据分布规律，其中支持度为前项与后项同时出现的频率，置信度表示当前项出现时，后项也出现的概率，提升度与相关性呈正相关。结果共得出15项关联规则，分别得到1条药对、9条3味中药药组和5条4味中药药组规则，由置信度从高到低排列（表2），所有规则提升度均＞1，表明规则之间均存在关联性。

表2 出现频次＞10药物组合的关联规则

2.4 聚类分析对频次≥10次的27味中药使用SPSS 22.0软件进行聚类分析，生成树状聚类图，见图1。其中纵轴为中药变量，横轴代表中药间的距离，越短的相连距离说明同质性越高，说明二者关系更为密切。根据树状图所得规则对中药进行分类，得到结果见表3。

表3 聚类分析树状图的药组提取结果

图1 高频药物系统聚类谱系图

2.5 因子分析运用SPSS22.0软件对频次≥10的药物进行因子分析。结果显示：相关系数检验（kaiser-meyer-olkin，KMO）的值为 0.53（P＜0.001），采用主成分分析法、最大方差法进行旋转并结合实际用药情况，选取载荷系数绝对值＞0.4，最终提取出11个公因子，见表4。

表4 组方中药的因子分析

3 讨论

3.1 糖尿病便秘病机认识《秘传证治要诀》“三消，小便既多，大便必秘”。说明消渴病中常伴有便秘。消渴的基本病机为阴虚燥热，阴虚乃津液不足，与燥热之邪煎灼津液互为因果，致肠道失润。另一方面，消渴病久，阴损及阳，阳气虚衰，温煦推动能力减退，则易排便干涩或无力，同时久病入络，血脉瘀滞，津液不行，也可致肠道失司。总的来说，消渴病不同阶段的病机特点，均可诱发或加重便秘。

仝小林［7］总结消渴病程为郁、热、虚、损四个过程，其中便秘等胃肠病多见于虚证阶段，以脾虚、气阴两虚或阳虚为主。因此，与一般的便秘不同的是，DC大多为虚秘，而其他类别的便秘还可有气滞、湿热等实秘证型。

3.2 药物性味与归经从药物性味来看，治疗DC所用的中药大多为甘温之品，甘能补能缓，温即行气温阳而通下。DC病机为阴虚肠燥，属本虚标实，故治疗应重点围绕补虚和通下两大原则。从药物归经看，DC与脾、胃、肺密切相关，与一般便秘有所区别，故有其独特的临床特点。《素问·至真要大论》记载了脾胃与津液运行之间的关系，若脾胃气虚，可致水液运化功能失调，津液停聚形成水湿，则阻碍中焦气机而出现大便异常，表现为溏结或硬涩；另一方面，大肠津液直接禀受于脾胃的纳运协调，脾胃虚失其转输，气血津液无以化生，均可导致便秘。此外，肺主通调水道，并可协调大肠气机，间接影响大肠的传导功能，这表明治疗DC过程中可从肺脏入手，疏通上焦气机，下焦乃通，所谓病在下者从上取之。从归经可以看出，DC与上中焦关系密切，与上消的肺热阴虚、中消的胃热津亏及脾胃气阴两虚有关，由此可推断，DC初始阶段的病机特点由燥热津亏向气阴两虚及脾胃气虚发展，最终成为阴阳两虚及血瘀阻络，这与林兰教授［8］对消渴病机发展变化规律的认识有相似之处。

3.3 高频药物分析在治疗DC的中药中，使用频率在10次及以上的共27种，居于前10位的高频药物以补益药为主，并佐以活血药和理气药。《伤寒论》“阳明病，自汗出，若发汗，小便自利者，此为津液内竭，虽硬不可攻之”即阳明病津竭便结，提示大便不下者除实证外，还可因虚致秘，应导之或润之［9］。DC由消渴病进一步发展而来，病性多虚，故治疗原则为补虚润肠。此外，衡先培教授［10］认为，DC多以气滞痰瘀为标，故活血、理气类药物为治标所设。其中生地黄的使用频率最高，生地黄性寒味甘，质润，滋肾水而生阴津，为治疗消渴及肠燥便秘的要药。

3.4 关联规则分析在规则分析中，置信度最高组合为“玄参→麦冬+生地黄”， 来源于《温病条辨》中的增液汤，玄参咸寒润下；麦冬补胃阴，养阴液；生地黄补肾阴，共奏以养阴增液润肠，即“若欲通之，必先充之”之义，正切中DC病机特点。现代药理表明，增液汤可通过调节体内胃动素和生长抑素含量从而促进胃肠道蠕动，改善便秘症状［11］。其他组合均为增液汤与黄芪、肉苁蓉及火麻仁之间的配伍，说明了在治疗中，益气温阳不可或缺，DC多为慢性病程，病久则容易出现气虚及阴阳两虚等病机变化，故以黄芪补肺脾之气，促津生，使津布，合增液汤达“增水推舟”之效；肉苁蓉性温，能滋肾阳，振奋肠中之气；火麻仁味甘性平，主润肠通便，《本草新编》云其止消渴而小水能行，多用于实证便秘，与生地、麦冬等滋润肠道药物配伍意义在于，火麻仁能推动肠道滞气从而排出软化的大便。

3.5 聚类与因子分析结合聚类分析和因子分析，二者所涉及的统计方法有所差异，但出现相似的结果同时具备统计学意义的结果显示如下：C1-F1、C8-F2、C3-F4、C6-F5等。

C8-F2药组（知母-天花粉-玉竹）三者共奏清热生津润燥之功，适用于消渴初期肺胃燥热型便秘。因子分析F10、F11中杏仁降气理肺，瓜蒌理气宽胸以宣肺郁，下布津液于大肠，体现了“提壶揭盖”及“治上消者当宣润其肺”的治疗原则。两组药组均从上焦出发，通过清肺热及降肺气，使肺布散精微功能正常以滋大肠之津。

C1-F1药组（生地黄-玄参-麦冬）在规则分析也有体现，与增液承气汤相比，去大黄、芒硝，恐重用泻下之剂会使津液耗伤更甚。C7药组（甘草-党参-山药）以健脾益气生津为特点，可用于脾胃气阴两虚型便秘。C3-F4药组（枳实-厚朴）厚朴下气佐以枳实行气消痞，以复脾胃升降之机而助纳运；C5药组（枳壳-牛膝）牛膝能补能泄，引药下行，合枳壳下气宽肠，消积导滞。以上药组的配伍特点，一方面兼顾了中消的胃热津亏，以增液汤为基础方达养阴增液之功，中消后期可发展为气阴两虚，需配伍健脾类药物以助脾胃化生气血津液之源；另一方面，脾胃亏虚可致中焦气机升降失常，灵活运用理气药使中焦升降有序而腑气自通，符合“六腑以通为用，以降为顺”之义。

C6-F5等药组多用于消渴病后期。消渴病久，病位可累及肾，出现肾阴亏虚甚至阴阳两虚，肾开窍于二阴而司二便，肾阴不足则大肠失之濡润，肾阳不足则无力推动大肠传导；同时阳气亏虚，气血运行的动力不足，可导致瘀血阻滞肠络，加重便秘。由此可见，此阶段以多虚、多瘀为特点。C6-F5药组（太子参-丹参）中太子参益气生津，符合吴至久等认为的便秘乃“病在气，伤在津”之义［12］，合丹参活血化瘀通络，疏通津液布散通道。邢颖等［13］研究表明，气虚血瘀阴阳两虚证是T2DM最常见的证候，且大多证候在短期内不会产生太大变化，这说明消渴病程中血瘀是不可忽视的重要病机，故灵活应用活血化瘀法在DC的治疗中具有重要参考价值。二者配伍可在消渴不同时期使用。C6中加入一味黄精补肾益精以滋大肠，所谓“肾主五液，津液盛，则大便调和”，适用于肾阴亏虚证。C2药组（肉苁蓉-黄芪-火麻仁-当归-桃仁）以益气温阳、活血通便为主，适用于消渴病后期阳虚血瘀型便秘。C4药组（何首乌-白芍）中何首乌补益精血，润肠通便，合白芍养阴合营，适用于气血亏虚型便秘，益气养血从而推陈致新。

综上，本研究对治疗DC的中药复方应用数据挖掘方法进行了展示与系统讨论，论述其用药配伍规律，为临床辨证施治提供参考与数据支持。