马昔腾坦联合他达拉非治疗肺动脉高压有效性和安全性研究

陈婷婷， 徐燕娜， 陈立桁

(南方医科大学珠江医院， 广东 广州 510000)

肺动脉高压是一类以血管内皮细胞功能障碍和肺部血管阻力增加为病理特征的疾病，随着病情发展可导致心功能衰竭甚至死亡等严重不良结局，据流行病学资料报道，世界范围内成人肺动脉高压患病率可达15/100万，而我国是心脏病、肺病等疾病高发国家，而肺动脉高压的发病与心脏病、肺病息息相关，因此肺动脉高压发病率更高，有效的治疗手段干预至关重要[1]。以他达拉非为代表的5型磷酸二酯酶抑制剂是治疗肺动脉高压的常见方法[2]，而近年来马昔腾坦作为一类新型的双重内皮素受体拮抗剂，被证实具有降低肺血管阻力的疗效[3]。故本次研究旨在探讨二药联用是否对于肺动脉高压的疗效具有增效作用以及安全性如何，现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:将80例肺动脉高压患者作为本次前瞻性研究的研究对象，病例收集时间为2021年3月至2022年3月，所有纳入的病例均根据纳入和排除标准进行筛选。将80例受试患者分为对照组和试验组，每组均为40例，分组方法采用简单随机分组方法 。对照组和试验组患者一般资料如下，其中对照组中男性患者14例，女性患者26例，年龄48～65周岁，平均年龄(56.63±8.71)岁，病理分型中者慢性血栓栓塞性肺动脉高压35例，左心疾病导致的肺动脉高压5例；试验组中男性患者15例，女性患者25例，年龄49～65周岁，平均年龄(56.85±9.13)岁，病理分型中者慢性血栓栓塞性肺动脉高压36例，左心疾病导致的肺动脉高压4例。采用SPSS23.0软件对对照组和试验组的一般资料进行分析，结果显示二组以上资料比较差异无统计学意义 ，具有可比性(P>0.05)。本次前瞻性研究已通过本院医学伦理委员会审查。纳入标准:①符合中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组发布的《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》[4]中肺动脉高压诊断标准：在海平面气压标准下，处于静息状态的患者右心导管测得的肺动脉平均压≥25mmHg，且肺小动脉楔压≤15mmHg；②患者年龄20～75周岁；③临床病例资料记录完整者；④所有患者及家属均知情同意，并签署知情同意书 。排除标准:①合并肺栓塞、肺结核、重症肺炎或肺癌等严重肺部疾病的患者；②对本次研究的药物有明确过敏史或禁忌症的患者；③妊娠期或哺乳期妇女患者。

1.2方法:对照组采用口服他达拉非片进行治疗，每日1次，每次10mg，连续治疗12周。观察组在对照组的基础上服用马昔腾坦片，每日2次，前四周每次62.5mg，四周后增加至每次125mg，连续治疗12周。他达拉非片，商品名：希爱力，厂家：Lilly del Caribe,Inc，批准文号：H20170285，规格：20mg×4s。马昔腾坦片，商品名：傲朴舒，厂家：Patheon Italia S.p.A，批准文号：H20170376，规格：10mg×30片。

1.3观察指标:①采用多普勒超声诊断仪对对照组和试验组患者治疗前后分别检测超声心动图，检测指标包含肺动脉平局压(MPAP)、平均体循环动脉压(MSAP)、体循环阻力(SVR)和肺循环阻力(PVR)，所有患者的超声心动图由同一位超声科医生进行操作，仪器购自美国GE公司 Vivid7 Dimension彩色多普勒超声诊断仪。②于治疗前和治疗结束后分别对对照组和试验组患者行6min步行距离试验(6MWD)，由同一位操作者对患者进行计时，测定患者6min内的步行距离。③采用Borg呼吸困难评分分别评估对照组和试验组治疗前后呼吸困难程度，Borg评分依赖患者主观感受，评估时医护人员应避免影响患者的主观形成感受判断。Borg评分分为0～10分，其中Borg评分越高则患者自觉呼吸困难程度越严重。④于治疗前和治疗结束后清晨8点分别抽取对照组和试验组的肘静脉血并采用放射免疫法测定血清血管内皮因子-1(ET-1)含量以及采用化学发光免疫法测定血清C反应蛋白(CRP)含量。⑤安全性观察：治疗期间定期进行血常规、凝血系列、肝功能、肾功能等常规检查，注意患者是否有出血倾向。

2 结 果

2.1对照组和试验组治疗前后血流动力学对比情况:治疗前对照组和试验组MPAP、MSAP、SVR、PVR无明显差异(P>0.05)，治疗结束后对照组和试验组MPAP、MSAP、SVR、PVR相较于治疗前均降低，且试验组MPAP、MSAP、SVR、PVR相较于对照组治疗前后差异值更显著(P<0.05)，差异有统计学意义。见表1。

表1 对照组和试验组治疗前后血流动力学对比情况

2.2对照组和试验组治疗前后6MWD和Borg评分对比情况:治疗前对照组和试验组6MWD和Borg评分无明显差异(P>0.05)，治疗结束后对照组和试验组Borg评分相较于治疗前均降低，且试验组Borg评分相较于对照组治疗前后差异值更显著(P<0.05)，治疗结束后对照组和试验组6MWD相较于治疗前均升高，且试验组6MWD相较于对照组治疗前后差异值更显著(P<0.05)，差异有统计学意义。见表2。

表2 对照组和试验组治疗前后6MWD和Borg评分对比情况

2.3对照组和试验组治疗前后血清ET-1、CRP含量对比情况:治疗前对照组和试验组血清ET-1、CRP含量无明显差异(P>0.05)，治疗结束后对照组和试验组血清ET-1、CRP含量相较于治疗前均降低，且试验组血清ET-1、CRP含量相较于对照组治疗前后差异值更显著(P<0.05)，差异有统计学意义。见表3。

表3 对照组和试验组治疗前后血清ET-1 CRP含量对比情况

2.4安全性观察:试验组患者因服用马昔腾坦片有轻微的肝酶水平升高迹象但变化水平不明显，对照组和试验组患者治疗期间均未出现严重不良反应。

3 讨 论

他达拉非片是一类5型磷酸二酯酶抑制剂，相较于西地那非等5型磷酸二酯酶抑制剂，他达拉非片对于5型磷酸二酯酶受体具有更高的选择性，同时半衰期达到了17.5h，短期和长期疗效均较好，不良反应也相对较少[5]。

马昔腾坦是一类新型的双重内皮素受体拮抗剂，而内皮素受体拮抗剂可通过阻断ET-1与ETA和ETB两种受体结合，在病理状态下ETB受体在血管平滑肌和纤维母细胞中表达增加从而抑制血管收缩，扩张肺动脉，进而降低肺血管阻力从而发挥缓解肺动脉高压的疗效。此前内皮素受体拮抗剂的代表药物为波生坦，相较于波生坦，马昔腾坦的组织亲和力以及生物利用度均更高，在体内有更长的药物作用时间。马昔腾坦片在国内的上市时间为2018年，相对较晚，目前的临床应用暂不广泛，但已有国内外临床研究证实了马昔腾坦片对于肺动脉高压具有较好的疗效，显著改善了患者的呼吸和运动功能，延缓病情恶化，提高远期生活质量[6,7]。

本次研究结果表明，治疗结束后试验组MPAP、MSAP、SVR、PVR相较于对照组显著更低(P<0.05)，说明马昔腾坦联合他达拉非治疗肺动脉高压可显著降低血流动力学指标。治疗结束后试验组Borg评分相较于对照组显著更低(P<0.05)，6MWD相较于对照组显著更高(P<0.05)，说明马昔腾坦联合他达拉非有助于增强患者呼吸和运动功能，缓解呼吸困难症状。ET-1对于包含肺动脉高压在内的多种血管性疾病的发病具有重要作用，由于内皮素可作用于G蛋白耦联的ETA和ETB两种受体，而ET-1可收缩平滑肌，激活血小板功能，从而导致机体血栓程度上升，气道收缩加强[8]，CRP则与内皮细胞的水平呈正相关，反映机体炎性程度，通过刺激单核细胞产生细胞因子和组织因此从而大量促进ET-1生成[9]，治疗结束后试验组血清ET-1、CRP含量相较于对照组显著更低(P<0.05)，说明马昔腾坦联合他达拉非有助于减轻机体炎性反应，改善肺血管重塑状态。治疗期间两组均无不良反应事件，说明马昔腾坦联合他达拉非对于肺动脉高压的治疗安全性较好。

综上所述，马昔腾坦联合他达拉非治疗肺动脉高压可显著降低血流动力学指标，改善呼吸症状，减轻炎性反应，且治疗安全性较好。