血清Hcy HbA1c及APN与急性脑梗死患者认知功能障碍的相关性分析

范 驰， 马珊珊， 张 薇， 胡晓颖， 王瑞萍

(辽宁省金秋医院神经内科， 辽宁 沈阳 110000)

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由于急性的脑循环障碍而引发的局限性或者全面的脑功能缺损症状，其约占脑血管所有疾病的60～80%，具有高发病率、高致残率和高病死率等特点[1]。早期认知功能障碍以记忆力下降和视空间障碍等为主要表现，易被忽视或与其他老年退行性病变混淆，而影响ACI认知功能障碍的早期诊治，影响患者预后和日常生活[2]。目前关于ACI后认知障碍并无明确的诊断标准，多通过认知功能相关的量表结合临床症状进行判定，具有无创、便捷等特点，但在评定过程中容易受到混杂因素影响结果准确[3]。近年有研究表明，脑血管因素与认知功能障碍有一定联系，其中血清同型半胱氨酸(Hyperhomocystinemia,Hcy)升高是引发脑血管疾病的重要因素，可能与ACI后认知功能障碍存在关联。糖化血红蛋白(Glycated Hemoglobin,HbAlc)是人体内糖基化蛋白，是微血管和大血管病变的重要预测因子；脂联素(adiponectin,APN)是一种脂肪分泌的血浆蛋白，具有使血糖降低、抗动脉血管硬化等作用，与血管病变有一定的关系[4]。为明确ACI认知功能障碍早期评定指标，辅助认知功能的评估，本研究将对上述因子与ACI认知功能的相关性进行分析，旨在指导临床治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年7月至2022年2月我院诊治的102例ACI患者为此次研究对象。本研究通过伦理委员会许可批准后进行(68W2203004--JI)。诊断标准：依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中关于ACI相关诊断依据：包括肢体无力、麻木、口角歪斜、头晕头痛等临床症状；一侧或双眼视力模糊或平衡障碍，伴或不伴意识障碍与抽搐；颅脑CT检查呈现低密度灶，且灰白质分界模糊，邻近脑沟、脑裂变浅或消失等。纳入标准：①满足上述诊断；②病情发作时间不超过2周；③入院完善CT检查排除脑出血。排除标准：①院前有认知功能障碍，或存在影响认知如脑肿瘤、帕金森病、一氧化碳中毒性脑病等疾病；②脑外伤、短暂性脑缺血发作、硬膜下出血等；③重要脏器功能异常；④长期口服降脂、降血糖等药物。分组依据：采用简易智力状态量表(mini-mental state examination，MMSE)进行分组，MMSE测评时应在30min内完成，测定时保持环境安静，主观表述以患者的首次描述为主，避免引导患者作答。MMSE的Chronbach's系数为0.833，间隔两次评定重测信度为0.924。共包括时间、地点定向力、记忆力、注意力和计算力、语言、视空间等7个方面，总分30分[6]。将102例患者分为认知正常组(n=57例，MMSE评分≥27分)和认知障碍组(n=45例，MMSE评分<27分)；认知障碍组45例依据MMSE得分情况分为轻度组(n=17例，MMSE得分21～26分)，中度组(n=15例，MMSE得分10～20分)，重度组(n=13例，MMSE得分<10分)。

1.2方法：①基线资料：询问并记载两组性别、年龄、病程、受教育时间、既往史(高血压、冠心病、糖尿病)，烟酒史等，通过入院检查记录患者脑梗死的部位。②实验室指标监测：采集患者入院后6h内肘静脉血5mL，进行3000 r/min离心处理15min，离心处理后取血清置于-70℃的冰箱中保存。将标本取出后室温放置30min，采用化学发光法使用全自动生化分析仪(由日本奥林巴斯公司生产，AU2700)测定患者甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total Cholesterol,TC)和低密度脂蛋白(Low-Densi ty Lipoprotein,LDL-C)。使用全自动化学发光免疫分析仪(由德国西门子公司生产，ADVIA Centaur CP)测定血清同型Hcy水平；采用酶联免疫吸附法测定APN和HbAlc水平，试剂盒均购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，型号为96T。APN检测操作步骤：血标本18～25℃中平衡30min；将样本稀释5000倍并充分混匀液体；设标准孔和样本孔，并分别加入样本100μL混匀，覆上封板膜，置于37℃温箱中孵育1h；弃去液体后甩干，加入测试剂A 100μL 37℃温箱中孵育1h；弃液后于各孔加350μL洗涤液进行不少于2min的洗涤，洗涤3次后甩干并将孔内液体吸干；加入试剂B 100μL后37℃温箱中孵育30min；倒出孔内液体甩干加入重复洗板5次后甩干；每孔加入底物显色液90μL于37℃中显色10～30min；依次加入终止液50μL变色后终止反映，使用酶标仪在450 nm波长部位测定吸光光度值。上述操作均由专业检验人员依据试剂盒和相关仪器使用说明进行测定。

2 结 果

2.1认知正常组与认知障碍组一般资料对比：认知正常组和认知障碍组患者病程、受教育年限、性别、饮酒史和脑梗死的部位比较无明显统计学意义(P>0.05)；认知障碍组年龄高于认知正常组，高血压、冠心病、糖尿病患者比例大于认知正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 认知正常组与认知障碍组基本资料比较

2.2两组实验室指标比较：认知正常组和认知障碍组TG、TC水平比较无明显差异(P>0.05) ，认知障碍组LDL-C、Hcy、HbAlc均高于认知正常组，且APN低于认知正常组，上述差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3ACI认知功能障碍的多因素Logistic回归分析：将ACI患者出现认知障碍作为因变量，单因素分析中有统计学意义的影响因素包括年龄，基础疾病情况、实验室指标LDL-C、Hcy、HbAlc和APN作为自变量进行多因素分析，赋值情况见表3；结果示，患有高血压、糖尿病和冠心病，以及Hcy、HbAlc水平升高是出现认知功能障碍的危险因素，APN升高是ACI患者认知障碍的保护因素(P<0.05)，见表4。

表3 变量赋值

表4 ACI患者出现认知功能障碍的多因素Logistic回归分析

2.4认知障碍不同程度分组患者血清指标比较：中度组Hcy、HbAlc水平高于轻度组，APN低于轻度组(P<0.05)；重度组Hcy、HbAlc水平均高于轻度组，APN均低于中度组，上述差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 认知障碍不同严重程度分组血清指标比较

2.5血清指标与MMSE评分的相关性：Pearson相关性分析示，Hcy、HbAlc与MMSE评分均呈负相关(r=-0.569，-0.451，P<0.05)，APN与MMSE评分呈正相关(r=0.447，P<0.05)。见图1。

图1 ACI患者血清Hcy、HbAlc、APN与MMSE评分的关系A：血清Hcy与MMSE相关性散点图；B：血清HbAlc与MMSE相关性散点图；C：血清APN与MMSE相关性散点图

3 讨 论

欧春影等[7]的研究认为血管性因素与脑卒中后的认知功能障碍关系密切，认为高血压、糖尿病、冠心病和梗死灶数量超过3个等是脑卒中后出现血管性痴呆的危险因素；国外研究者Zanon Zotin MC等[8]也认为脑小血管的病变是导致患者出现认知障碍的重要因素。由此可见，血管相关因素与ACI患者认知功能障碍关系密切，明确和脑血管病变紧密相连的指标，有助于对可能出现认知障碍的ACI患者进行早期积极干预，延缓认知功能减退，改善预后。

张德绸等[9]的研究表明年龄、受教育时间短、高血压、高血脂、高Hcy等是缺血性脑小血管病患者出现血管性认知障碍的风险更高，本研究Logistic数据结果进一步表明，高血压、糖尿病和冠心病，以及Hcy、HbAlc水平升高是ACI患者认知功能障碍的危险因素，高APN是ACI患者认知障碍的保护因素，这与前者研究存在相同之处，但本研究中两组年龄和受教育的时间尚无明显差异。分析原因为高血压和冠心病的能够对脑结构产生破坏，影响脑的代谢进而对认知功能产生不利影响，糖尿病则会引起微血管和末梢血管的破坏，加剧体内氧化应激和内皮损伤，导致神经改变和代谢紊乱导致血管性认知障碍。Hcy能够作用于血管，其水平升高时会引发一氧化氮信号通路受阻、超氧化物的生成受到影响等反应而造成神经损伤引发认知功能障碍，这与Li R等[10]的研究一致。HbAlc是反映患者近两个月平均血糖水平的敏感指标，其水平的升高能够介导内皮功能障碍，加剧内皮损伤，导致一氧化氮合成酶的浓度降低，引起血管舒张功能受损，此外，HbAlc水平升高还可降低脑血流量，导致脑自身调节减弱；加剧氧化应激反应，使神经元结构与和功能受损导致认知功能异常。He K等[11]的研究认为，APN水平缺乏是引发阿尔茨海默症病理改变的重要原因，APN有较好的抗炎作用，还能提高胰岛素敏感性，能够激活丝氨酸/苏氨酸信号通路，减少血管及内皮细胞损伤，其水平降低导致胰岛素脱敏，进而产生痴呆样病变，出现认知功能障碍。高水平的APN能够减少血管内皮细胞的损伤，避免神经功能的损伤，故高水平APN是防止认知障碍出现的保护因素。另外，本研究中年龄，受教育程度比较无明显差异，考虑于纳入样本量少有关，后续将进一步改进。

Liu Y等[12]的研究指出，Hcy、HbAlc水平升高等是脑梗死进展的重要标志物，本研究结果进一步显示，重度组患者重度组Hcy、HbAlc水平均高于轻度组，APN均低于中度组；Pearson相关性分析示，Hcy、HbAlc水平升高与ACI患者认知功能障碍MMSE评分呈负相关，APN与MMSE评分呈正相关，说明Hcy、HbAlc、APN水平变化也能够作为判断ACI患者认知功能障碍严重程度的重要指标。Hcy水平升高加剧ACI患者认知功能障碍的可能机制为影响细胞增殖，加剧血管壁的纤维化，加重脑细胞的水肿和变性，进而引起神经损伤影响神经传导，加重认知障碍。而HbAlc对认知障碍的机制主要为高血糖状态所导致，其可能的机制如下：持续高血糖使血管舒张功能受损，影响脑血流量减弱脑神经调节；且高糖状态下氧化应激和炎症反应的增强损伤神经元结构和功能，影响认知功能；其代谢产生的糖基终末化产物能够在血管壁堆积，产生神经元毒性作用诱导细胞凋亡，HbAlc可促进糖和氧代谢、加剧氧化应激和炎性反应，加剧血管内皮损伤等多种机制导致认知障碍的发生，这与许莉等[13]的研究结果相符。APN对神经元具有保护作用，能够通过激活腺苷酸活化蛋白激酶途径降低活性氧水平，减轻海仁酸堆积引发的神经元兴奋性中毒症状，有效对抗Aβ诱导的脑神经损伤的敏感性和氧化损伤易感性增加对海马神经元造成的损伤，进而避免认知功能障碍，因此，APN与ACI患者认知功能程度MMSE评分呈正相关。

综上所述，Hcy、HbAlc水平升高是ACI患者认知功能障碍的危险因素，APN是ACI患者认知障碍的保护因素，Hcy、HbAlc水平随着认知障碍加剧而升高，与认知功能障碍呈负相关，APN随着认知障碍加重而降低，与认知功能呈正相关，上述指标有助于指导ACI患者认知功能障碍的进展。