胃肠道间质瘤术后复发转移危险因素及预测模型构建

刘丹丹 ，段卡丹，李朝辉，刘帅峰，王云帅

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）对传统的放疗与化疗手段敏感性差，外科手术目前被认为是原发性局限性GIST唯一可能治愈方法，然而临床上即使完整切除，术后仍有较高的复发风险，一旦发生复发转移，病人再次进行手术切除可能性较低，即使再次手术也很难达到令人满意的临床疗效［1-2］。相关研究表明GIST复发转移中位时间约2年，常见转移部位包括肝脏、腹膜、网膜、腹腔内等，分析GIST复发转移危险因素对指导临床治疗、判断病人预后状态具有重要价值［3］。既往研究中针对GIST 病人术后复发转移的危险因素研究较多，但针对疾病复发转移危险因素进一步建立风险预测模型，提供个体化的、具体的预测GIST 病人术后的复发风险概率的研究较少［4-5］。基于此，本研究分析GIST手术病人术后复发转移的危险因素，建立风险预测模型，旨在为临床预防和控制GIST 术后复发转移的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2018年4月洛阳市中心医院GIST手术病人260例，临床与随访资料完整者共247例，其中男性162例，女性85例；年龄＜60岁者104例，≥60岁者143例；肿瘤原发部位：胃124例，小肠82例，腹膜32例，直肠9例；手术根治情况：R0切除210例，R1或R2切除37例；组织类型：梭形细胞型178例，上皮样细胞型37例，混合型32例；肿瘤大小：≤5.0 cm者91例，5.0～10.0 cm者85例，＞10.0 cm者71例；核分裂象数：≤5/HPF者81例，6～10/HPF者109例，＞10/HPF者57例；GIST危险度分级：极低或低危62例，中危77例，高危108例；CD117阳性238例，阴性9例；Dog-1阳性234例，阴性13例；CD34阳性208例，阴性39例；Ki67：＜5%者90例，≥55%者157例；术后服用伊马替尼：是121例，否126例。

1.2 纳入标准和排除标准纳入标准：（1）确诊为GIST，经手术治疗；（2）年龄≥18岁；（3）初诊病例；（4）临床主要表现为消化道出血、腹胀腹痛、腹部包块等；（5）经术后病理、免疫组织化学、基因分型等检查确诊；（6）病人及近亲属知情同意。排除标准：（1）处于妊娠或哺乳期；（2）合并其他恶性肿瘤疾病或治疗史；（3）合并严重心脏、肝脏、肾脏等严重脏器功能疾病；（4）合并血液以免疫系统疾病；（5）临床资料不全。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

Weiler-Normann和Schramm [6]将DILI和AIH的关系分为3类：(1)合并DILI的AIH，即AIH患者使用肝毒性药物后加重肝损伤，肝组织学检查常有纤维化表现；(2)药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH)，即患者既往未发现AIH或AIH遗传易感性，AIH由DILI诱发或激发，对激素应答良好，激素停药后复发，需要长期免疫抑制治疗；(3)IM-DILI，即临床、生化和组织学表现与AIH相似，可伴有嗜酸性粒细胞增多症和皮疹，常无明显肝纤维化，对激素应答良好，停用激素后症状持续缓解。

1.3 方法

该游戏中，玩家需要在游戏地图上收集各种资源，并在不断缩小的安全区域内对抗其他玩家，让自己生存到最后。游戏《绝地求生》除获得G-STAR最高奖项总统奖以及其他五项大奖，还打破了7项吉尼斯纪录。

2.5 预测模型的Nomogram建立将各影响因素得分向“单项分”轴垂直投射，可得到相应的分数，将各项分数相加得到总分数，其在“总分”轴上的点向“成功概率”轴上投射，即可得到病人术后两年复发转移概率，总分越高，复发转移风险越高，Nomogram 模型各因素评分和风险见图1。

1.3.3 预后随访 采用门诊记录和电话二者相互结合的方式进行术后2年随访，病人术后复发及转移情况通过门诊复查的方式确定，经影像学检查确诊疾病出现转移或复发，记录复发的时间、转移的器官等，死亡病人记录死亡时间。

1.3.2 一般资料采集 采集病人临床资料：①一般情况：性别、年龄、体温、血压、脉搏、呼吸、既往疾病史；②病理学特征：术前穿刺及手术切除后标本病理学检查，包括肿瘤部位、长径、核分裂数、危险度分级、免疫组化检测结果等。肿瘤部位主要经术前影像学、内镜检查以及术中探查所得，按肿瘤部位将其分为胃、小肠、腹膜、直肠四个组别。肿瘤长径主要是指经手术得到组织标本后测量最长径所得，按肿瘤长径分为＜5.0 cm、5.0～10.0 cm、＞10.0 cm 三个组别。 肿瘤核分裂数：观察组织病理学，记录每50个高倍镜视野下发生核分裂的数目，按核分裂数将其分为 ＜5/50 HPF、5～10/50 HPF、＞10/50 HPF 三个组别。肿瘤危险度分级：美国国立卫生研究院专家组依照肿瘤长径、部位、核分裂象、肿瘤破裂情况评估 GIST危险度，按危险度分为极低危和低危组、中危组、高危组三个组别。免疫组化：Ki67表达采用标记指数，40倍物镜下，观察500～1 000个肿瘤细胞中阳性细胞数目，记录100个细胞中阳性细胞数，即为Ki67指数，阳性率以中位数5%作为界值，分为≤5%和＞5%两组。CD117、Dog-1、CD34根据阳性肿瘤细胞占同类细胞百分率及显色深浅情况，采用半定量积分法判定，两项相加小于3分者判定为阴性，≥3分者判定为阳性。

2.1 GIST病人术后肿瘤复发转移情况本组247例GIST病人中共有74例（29.96%）出现复发或转移，其中37例（50.00%）为单纯复发，28例（37.84%）为单纯转移，其余9例（12.16%）为复发并且转移。见表1。

2.4 logistic回归方程的建立与检验GIST病人术×核分裂象数+1.285×Ki67-0.647×术后服用伊马替尼）］，采用 Hosmer-Lemeshow检验检测回归方程的拟合优度（P=0.210）。对模型进行内部验证，其ROC曲线下面积（AUC）为0.81，95%CI（0.76，0.87），灵敏度为 73.05%，特异度为75.70%，区分度良好，根据约登指数最大原则选取cut-off点为0.29。

2 结果

关于如何修身，陆九渊心学完全采取了另一种路径。首先他认为天理就是“本心”，“本心”就在每一个人的内心当中。因此要体认天理不用去向外求，只要向内去“发明本心”就可以了。其次，关于修身的具体方法，陆九渊也认为很简单，就是“先立其大”“发明本心”“收拾精神，自作主宰”就行了。“先立其大”的“大”就是指“本心”。“收拾精神”就是把精神收摄向里，不要把精神花费在对外部事物的求索上面。[3]就是陆九渊认为要修身只要在自己的内心当中发现“本心”，然后把“本心”作为自己的主宰就可以了。

表1 GIST病人术后肿瘤复发转移情况

2.3 影响GIST病人术后复发转移的多因素分析将上述因素差异有统计学意义项纳入多因素logistic回归模型，以术后两年复发转移情况作为因变量，以上述差异有统计学意义项作为自变量，并进行赋值：肿瘤原发部位（胃=0，小肠、腹膜或直肠=2）、手术根治情况（R0切除=0，R1或R2切除=1）、肿瘤大小（≤5.0 cm=0，5.0～10.0 cm=1，＞10.0 cm=2）、核分裂象数（≤5/50HPF=0，6～10/50HPF=1，＞10/50HPF=2）、GIST危险度分级（极低或低危=0，中危=1，高危=2）、Ki67（＜5%=0，≥5%=1）、术后服用伊马替尼（否=0，是=1），logisitic回归分析显示肿瘤原发部位在胃部以外的小肠或腹膜与直肠、手术R1或R2切除、肿瘤长径较大、核分裂象数多、GIST危险度高、Ki67指数高是GIST病人术后复发转移发生的独立危险因素，术后服用伊马替尼是术后未发生复发转移的保护因素。见表3。

表2 影响GIST病人术后复发转移单因素分析/例

2.2 影响GIST病人术后复发转移单因素分析不同性别、年龄、浸润深度以及CD117、Dog-1、CD34表达GIST病人术后复发转移情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；肿瘤原发部位在腹膜或直肠、手术根治R1或R2切除、肿瘤长径＞10.0 cm、GIST危险度高危分级、核分裂象数＞10/50 HPF、Ki67≥5%、术后未服用伊马替尼GIST病人术后复发转移率高于其他病人（P＜0.05）。见表2。

表3 影响GIST病人术后复发转移的多因素分析

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件，计数资料以百分率（%）表示，组间比较通过χ2检验。通过lo-gistic回归分析GIST病人术后肿瘤复发转移风险影响因素，根据多因素分析结果，建立回归模型，采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristics，ROC）曲线分析预测模型的区分度，应用R语言建立Nomogram预测模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.3.1 治疗方法 （1）手术治疗：秉承完整切除肿瘤，保证切缘阴性，防止术中肿瘤破裂原则，依照手术根治程度分为 R0、R1、R2 三个级别。R0指肉眼可见下肿瘤被完整切除，切缘距离达2～3 cm 以上，切缘病理呈阴性。R1切除指肉眼下肿瘤被完整切除，切缘距离达2～3 cm 以上，但切缘病理结果呈阳性。R2切除指肉眼下肿瘤尚未被完整切除，切缘病理结果呈阳性。（2）分子靶向治疗：根据最新GIST专家指南，术后给予甲磺酸伊马替尼（瑞诺华制药有限公司，注册证号H20020169），剂量400 mg/d。

2.迷惘痛苦的心理抉择期。协解人员协解后瞬时拥有了大量的空闲时间和充分的自由，大部分人在回忆的反复 、情感的沮丧、自信的失落中徘徊较长一段时间后，仍感觉烦躁迷茫，但也逐渐开始觉悟，尝试着强迫自己痛苦地面对和思考今后的生活出路。

1) 发电机在自由状态下，发电机的第一阶频率比较高，发电机振型主要是局部的振动；在使用不同刚度弹性支撑后，发电机振型及频率发生了一定的变化。从第一阶频率可以看出来，随着弹性支撑的刚度增加，第一阶的振动频率也在增加；从振型来看，前几阶主要是发电机的整体振动，这种变化虽然不大，但是已经可以看出不同刚度弹性支撑对发电机振型和频率有一定影响。

图1 预测模型的Nomogram

3 讨论

一直以来，手术切除是GIST治疗最有效的方案，但GIST术后复发转移风险较高［6］。本研究分析影响GIST术后两年复发转移的危险因素，结果显示不同性别、不同年龄范围的病人术后复发转移情况比较均无明显差异，这与孙毕胜等［7］研究结果一致。GIST可发生于整个消化道，其中胃是最常见发病部位，其次为小肠，其他部位相对较少［8］。Ge等［9］研究认为肿瘤原发于胃的GIST病人预后情况相对较好，而疾病原发于小肠、直肠等非胃部位病人术后复发转移风险较高，本研究中肿瘤原发部位在胃部以外的小肠或腹膜与直肠是导致GIST 术后复发的独立危险因素，与上述研究结果一致。临床上GIST手术治疗原则上以完整切除肿瘤，保证标本切缘阴性为基本原则，但本研究中仍有37例病人由于肿瘤体积大或与周围组织粘连严重而未能达到 R0切除标准，此类病人术后往往更容易出现复发转移。多数学者认为［10］肿瘤长径＞5 cm的GIST病人术后易发生复发转移，肿瘤长径与GIST预后密切相关，其一定程度上反映了GIST 生物学行为，肿瘤长径越大往往代表恶性程度越高，越容易发生复发转移，同样本研究中不同肿瘤长径病人术后复发与转移情况比较有明显差异，肿瘤长径较大的病人术后复发与转移率越高，因此对于可做到R0切除的病人，应早期行手术治疗，尽量避免因手术时机耽搁而影响病人的预后［11］。大部分GIST病人有丝分裂通常是有规律的，较少出现异常核分裂象，核分裂象也是预后判断的一项重要指标，核分裂象提示了肿瘤细胞分裂速度，恶性程度较高的肿瘤细胞往往核分裂数较多，预后也较差［12-13］。本研究中核分裂数＜5/50HPF、核分裂数为5～10/50HPF和核分裂数＞10/50HPF病人的复发转移率分别为14.81%、33.03%和45.61%，核分裂数是影响胃肠间质瘤复发转移的相关因素，其中核分裂数越小则复发转移率较低。目前认为所有 GIST 具有潜在恶性，随肿瘤生长、疾病进展，恶性程度也随之增加，目前GIST 良恶性判断主要依照世界卫生组织提成的相关标准，美国国立卫生研究院专家组根据肿瘤长径、部位、核分裂象、肿瘤有无破裂将GIST进行危险度评估［14-16］。本研究中极低危和低危组、中危组、高危组，术后复发转移率分别为的比例为12.90%、23.38%、44.44%，进行统计分析示肿瘤危险度分级和病人术后复发转移相关，并且是影响术后复发转移的独立因素。

国外研究报道显示［17］，GIST组织细胞类型和病人预后状态相关，数据提示混合型病人往往预后情况较差，本研究结果与其存在差异，梭形细胞型、上皮样细胞型、混合型三种组织类型病人复发转移率比较无明显差异，组织类型不是影响胃肠间质瘤术后病人预后的相关因素。比较不同免疫组织化学分析结果GIST 病人术后复发转移情况差异，CD117、Dog-1、CD34均为常用的染色指标，但本研究显示几乎所有的GIST 病人均表达CD117、Dog-1，且大部分病人也同时表达CD34，阴性率低，三项指标免疫组化阳性与阴性结果术后复发转移情况比较均无明显差异。Ki67反映细胞增殖活性，是一种和细胞增殖相关的核抗原，和肿瘤恶性程度、浸润程度、转移等情况密切相关［18-19］。既往研究表明肿瘤组织中Ki67阳性细胞核多则病人的预后相对较差［20］。本研究以Ki67标记指数的中位数5%以界，将其分为两组，结果显示Ki67标记低指数组的复发转移率低于高指数组，支持上述Ki67指数与GIST术后复发转移有关的结论。针对GIST术后的高复发与转移率，现阶段临床上在手术治疗的基础上联合使用靶向药物治疗被医务人员和病人所接受，本研究中术后服用伊马替尼是术后未发生复发转移的保护因素，因此对于中高危组病人应遵照胃肠道间质瘤专家