硬化性苔藓样变性的诊断及病因学的研究进展

何俊翔，纳 涛，张海燕，吕书悦，张 茁*

(1.吉林大学中日联谊医院 泌尿外科一病区，吉林 长春130033;2.中国食品药品检定研究院；3.吉林大学中日联谊医院 胃肠结直肠外科;4.吉林大学中日联谊医院 南湖神经内科)

硬化性苔藓样变性(lichen sclerosus，LS)是由Hallopeau于1887年首次提出[1]，男性硬化性苔藓样变性(MGLSc)早些年因其三大典型临床症状：表皮干燥、病变组织皮下动脉闭塞、龟头炎，Stuhmer又将其称为干燥闭塞性龟头炎(Balanitis xerotica obliterans，BXO)[2]。而在1976年，“干燥闭塞性龟头炎”的疾病名称已被国际外阴疾病研究学会正式废除[3]。关于LS的病因、发病机制、诊断和治疗尚无定论[4-5]，本文围绕以上方面作一综述。

LS发病率多呈双峰状分布，第一个发病高峰在青春期之前，第二个发病高峰在中年群体中，尤其高发于30-50岁男性及绝经后女性[6]。由于缺乏将患者的性别和年龄等影响因素综合分析的大规模流行病学研究，因此LS的真实发病率仍是未知的。目前被广为认可的是女性LS发病率通常比男性更高，早期一些研究人员认为患者的男女比例在1∶6到1∶10不等，但根据最新的研究结果显示男性与女性发病的比例约为1∶3到1∶10之间[7-11]。

1 LS的病因与发病机制

1.1 遗传易感性

Sherman对1052名LS患者进行了问卷调查，来自95个不同家庭的研究对象中约12%存在LS阳性家族史，而其中的14个家庭被证实所有家庭成员均患有LS[12]。研究表明LS的遗传易感性与调节HLAII类抗原的基因表达呈显著正相关[13]。HLA-DQ7的表达在LS患者体内较为常见[14]，50%的成年女性患者、45%的成年男性患者以及66%的青春期前女性患者体内均存在HLA-DQ7的表达，提示HLA-DQ7可能在LS的遗传易感性中发挥重要作用[13,15]。且HLA-DR12和单倍型DRB1*12/DQB1*0301/04/09/010在LS患者中的表达频率仍较高，说明LS可能存在多个易感基因位点。但也有证据显示HLA-DR17在LS患者中表达较少，推测HLA-DR17对LS的发生发展可能起到抑制作用[14,16-18]。

自身免疫假说认为，局部免疫自我耐受性的丧失在LS特异性抗原的体液或细胞介导的免疫反应中起到允许作用[16]。Cooper等人调查了190名LS患者，0.5%的LS患者合并有白癜风，2.6%有斑秃。提示自身免疫性疾病在LS患者中的患病率高于普通人群[19]。此外，LS患者的DRB1*13似乎比同时合并LS和自身免疫性疾病的患者更显著[17]。这些数据表明，虽然DRB1*13可能对LS没有保护作用，但它可能对LS合并有自身免疫性疾病的发病有保护作用。

1.2 感染

人类乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)是目前最常见的性传播疾病，在一项针对88位男性LS患者(MGLs)的研究中发现，HPV的阳性率为37.5%，其中5.7%的患者有外生殖器疣病史，但在阴茎皮肤病理活检中并未见到凹空细胞；3.4%的患者无明显生殖器疣病史，但在阴茎活组织检出凹空细胞，且14例LS患者存在多种基因型的HPV病毒感染[20]。早期研究证实HPV可通过激活病毒癌蛋白E6和E7导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂蛋白的过度表达导致鳞状上皮细胞癌(squamous cell cancer，SCC)的发生[21]。LS作为SCC的癌前病变，其与HPV之间的联系仍需大量免疫及病理学的进一步研究。此外，Andrew J.Cohen等人的一项针对LS患者尿液中细菌富集种类及程度的研究证实，LS患者较非LS患者有着更广泛的细菌组成，如LS患者尿液中多存在如纤毛菌属及乳酸杆菌属的特定菌群[22]。在Watchorn的一项研究中证实，MGLSc患者的龟头包皮囊中的梭杆菌属丰度更高，而具有激活Wnt/β-catenin和MAPK信号通路的能力，包括JNK和P38 MAPK。LS患者角质形成细胞系的体外研究表明，梭杆菌属可上调基质金属蛋白酶(MMP)的分泌，包括 MMP-1、MMP-2和MMP-9[23]。

1.3 尿液暴露

2018年英国皮肤科医生协会硬皮癣管理指南明确指出，男性外阴LS的发病及进展与长期阴茎头闭塞环境中的局部尿液刺激相关[24]。相关研究证实，上皮细胞与尿液在闭塞环境下长时间接触是导致生殖器发生硬化性苔藓变性的重要机制，较早接受包皮环切术的男性，其LS患病率明显降低[25]。同时，Bunker指出男性LS相对于女性罕见于肛门区的原因可能与阴囊形成的天然尿液屏障有关[26]。虽然尿液暴露在LS病程发展中的具体机制尚未阐明，但对于男性LS患者，尽早行包皮环切术以解除外阴闭塞环境，减少尿液慢性刺激至关重要。

2 诊断

2.1 临床诊断

LS患者通常由面诊医师通过其发病部位及临床症状确诊，最常见的发病部位为肛门-生殖器区域。在对LS的常见发病位置的流行病学研究中证实，85%的女性患者发病于肛门生殖器区，15%患者发病于生殖器外。在男性中，LS仅位于生殖器区域，男性患者均无肛周病变[8]。诊断LS的特点是界限分明的粉红色至象牙白色斑块，病变局部皮肤可见萎缩和黏膜粘连，与之相关的瘙痒和疼痛常见。在晚期，可以看到毛细血管扩张。偶尔会并发皮肤大疱，容易出血[27]。男性患者常表现为阴茎包皮黏膜发白、硬化性斑块、瘙痒，伴有勃起痛和排尿不适，性交时可伴有出血及溃疡[16,24]。男性阴茎头病变局部可表现为萎缩性白色片状斑块，或淡紫色、轻微鳞片状斑块，伴有毛细血管扩张和稀疏紫癜。此外，可能有包皮内板硬化、冠状沟结构消失[28]。随着疾病的进展，部分患者会出现瘢痕包茎及尿道狭窄。一些病程较短且临床症状不典型的患者，需与白癜风、银屑病、湿疹等疾病作鉴别诊断，必要时需行病理活检明确诊断[16]。

2.2 病理诊断

早期病变的典型组织病理学特征是淋巴细胞和浆细胞浸润、表皮增生和基底膜增厚。进展期LS组织病理学特征包括：硬化的乳头状真皮，在变性的胶原蛋白下方有散在的淋巴细胞和浆细胞，偶见表皮萎缩伴角化过度，真皮乳头扩张的血管也是该疾病的特征[29]。外阴LS的经典组织学改变包括表皮角化过度、表皮萎缩伴网状嵴缺失、真皮-硬膜外交界处胶原沉积和基底膜附近的T淋巴细胞浸润[14]。在早期LS病例中，淋巴细胞浸润主要存在于真皮上部，与真皮-表皮交界处直接接触，而在进展期病变中，淋巴细胞浸润则向下移位[30]。糜烂性LS是一种不寻常的临床病理学亚型，其特征是无毛皮肤上出现红色斑块，显微镜下表现为被侵蚀的上皮细胞覆盖在透明化或纤维化的胶原带上。以往往往将糜烂和溃疡描述为LS病变严重程度的重要标志，但根据Day等人最新的病理研究发现，糜烂性LS是一种独立的临床病理亚型[31]。

3 治疗

3.1 局部药物及微创治疗

国内外对于活动期LS患者的一线治疗共识为病变部位应用皮质醇类激素(TCSs)涂抹3个月[16,32-34]。来自美国杜克大学的研究证实，60%-70%的患者在局部使用0.05%丙酸氯倍他索3个月后症状明显缓解，对于仅存在外生殖器LS和病变累及尿道的患者，通过外用及尿道腔内给药的方式使用0.05%丙酸氯倍他索持续4-8周，其有效率可达85.7%[32]。尽管外用皮质醇类激素是生殖器LS的一线治疗方案，但其造成的不良反应-库欣综合征不应被忽视[35]。因此，医师在指导患者外用皮质醇类激素的同时，应当充分告知患者及其家属此类药物可能带来的副作用，严格规范其用量及用药时间，定期跟踪随访。

LS患者的二线治疗方案为外用钙调磷酸酶抑制剂(TCIs)。以往研究证实，43%的LS患者外用他克莫司后症状完全清除，34%的患者LS症状部分清除，但有9%的病例在随访期间复发[36]。可见，长期低剂量的他克莫司对于LS患者症状及生活质量的改善有重要作用。

对于仅累及外生殖器的苔藓样变性组织，外科微创治疗手段有：光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)和激光，其中常用的激光治疗手段包括CO2激光及钇铝石榴石激光(YAG-激光)。YAG-激光作为一种非灼烧激光，尽管国内外有报道证实其临床疗效，但目前尚无足够证据表明YAG-激光可以作为LS患者的标准治疗手段，进行大规模推广[14]。

P.Gutierrez-Ontalvilla在一项临床研究中发现，47.3%的LS患者行局部注射脂肪提取物(Adipose-derived stem cells，ADSCs)及富血小板血浆(PRP)治疗后患者症状及体征均有显著改善，且经病理活检发现其局部炎性细胞明显减少[37]。尽管国内外均有报道PRP治疗在外用皮质醇治疗无效的LS患者中具有较强的有效性及安全性，但PRP的制备及其用法、用量缺乏大量临床数据提供的客观证据，在其建立标准化治疗方案之前，仍需进一步验证其疗效及副作用[38]。

3.2 外科手术治疗

首次应用自体材料成形尿道的手术史可追溯至19世纪初期[39]。对于仅累及尿道外口及舟状窝的前尿道狭窄，可根据具体情况选用背侧镶嵌及腹侧加盖移植舌黏膜[40]。国外的一项研究表面，LS患者行一期BMG尿道成形术后狭窄复发率为10%。随着随访时间的延长，其比例在术后24个月增加到18%[41]。赵志易、张茁等人在一项样本容量为173例患者的研究中也证实BMG相对于直视下尿道狭窄内切开及尿道扩张术而言，其疗效确切、复发率低[42]。

4 小结

LS作为一种进展性疾病，早期以皮肤改变为主，部分男性患者晚期往往可造成尿道狭窄，因此，近年来男性LS并发尿道狭窄的诊断及治疗已逐渐成为泌尿外科关注的重点。在疾病的病因学及发病机制方面，自身免疫假说及尿液暴露得到了广泛认可，HPV及其他特殊菌群的感染与LS发病之间的联系尚未完全明确。在诊断上，对不同程度的LS组织的病理生理变化也取得的一定共识。未来的研究重点，应在现有研究成果的基础上，提高对此疾病的理性认识，规范其诊疗流程。