混合型高级别胎儿型肺腺癌1例
2023-02-01陈奕兆秦长娟韩春山
陈奕兆,秦长娟,崔 智,韩春山
(吉林大学中日联谊医院 胸外科,吉林 长春130033)
胎儿型肺腺癌(FLAC)因其由类似于胎儿肺的冠状腺体构成而得名,分为低级别胎儿型肺腺癌(L-FLAC)和高级别胎儿型肺腺癌(H-FLAC),其发病率仅占肺腺癌的0.5%,本文报道1例高级别胎儿型肺腺癌合并高级别神经内分泌癌,报道如下。
1 临床资料
患者男性,82岁,因咳嗽咳痰,伴痰中带血1个月于吉林大学中日联谊医院就诊,入院后完善相关检查,多肿瘤标志物:癌胚抗原(CEA) 1.14 ng/ml,神经元特异性烯醇化酶(NSE) 20.15 ng/ml,细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)4.47 ng/ml,鳞状细胞癌抗原(SCC) 0.24 ng/ml。胸部CT平扫+增强:右肺上叶尖、后段见团片状高密度影,边界不清,范围约8.0 cm×8.1 cm×8.3 cm,CT值约为11-31 Hu,纵隔窗范围略减,呈软组织密度,相应支气管截断,病变与邻近胸膜分界不清,增强扫描动脉期CT值约14-32 Hu,静脉期CT值约19-55 Hu。PET-CT:右肺上叶见伴糖代谢异常增高的团块状密度增高影,最大SUV值为17.56,大小约为76.5 mm×57.1 mm,其内见结节状钙化灶,右肺门见糖代谢增高淋巴结,最大SUV值为5.72,大小约14.7 mm×12.1 mm,结论:右肺上叶团块状密度增高影,考虑为MT,右肺门淋巴结转移不除外。气管镜:右肺上叶分支气管(考虑尖段)开口可见厚黄白苔,反复去除后似可见肿物阻塞,其余叶段开口光滑通畅,未见明显异常。彩超引导下右肺肿物穿刺活检,病理示:穿刺肺组织内大部分为坏死,残余少许恶性肿瘤细胞,考虑为分化差的癌,建议进一步分子检测除外SMARCA4缺失性肿瘤。完善相关检查后未见手术禁忌,遂行开胸下右肺上叶切除术并清扫2、4、7、9、10、11组淋巴结,术后病理:高级别胎儿型腺癌合并高级别神经内分泌癌(大细胞和小细胞混合型)(大小12 cm×10 cm×10 cm)肿瘤组织广泛出血及坏死,脉管内见癌栓,神经未见确切累及,胸膜可见累及,支气管及血管断端均未见著变,淋巴结未见转移,PTNM:T3N0Mx。见图1。免疫组化: ALK(D5F3)(-),Ki67(90%+),CK7(-),TTF-1(-),CgA(-),Syn(弱+),CD56(+)(图2),β-Catenin(膜+)(图3),CK(pan)(+),Vimentin(+),CR(-),SALL4(上皮+)(图4),CK5/6(-),CK20(-),Villin(-),CD34(-),P40(-),NSE(-),P53(90%+)。患者家属拒绝术后进一步治疗,故未行基因检测及放化疗,无相关数据回报。术后随访5个月未见复发。
图1 高级别胎儿型腺癌(光镜 图2 患者CD56阳性(免疫 图3 患者β-Catenin 膜阳性 图4 患者SALL4阳性(免疫
下见致密排列的肿瘤细 组织化学染色×100) (免疫组织化学染色 组织化学染色×100)
胞,似假腺样期胎儿肺, ×100)
HE染色×100)
2 讨论
FLAC因其由类似于胎儿肺的冠状腺体构成而得名,1945年最早报道了此类疾病,彼时被称为“肺内胚胎瘤”,1961年更名为肺母细胞瘤,但是随着研究逐渐深入,发现肺母细胞瘤中有一部分“特殊成员”,它们仅由排列整齐类似于胚胎的腺上皮细胞组成,缺乏间叶成分,最终在1984年正式被命名为胎儿型肺腺癌。2011年肺癌指南将其归入浸润性腺癌的亚型。2015年又更改为肺腺癌的独立亚型,并划分成L-FLAC和H-FLAC。当H-FLAC合并其他类型肺癌的时候又可被称为混合型高级别胎儿型肺腺癌(mixed H-FLAC),剩余的为单纯高级别胎儿型肺腺癌(pure H-FLAC)[1]。
FLAC发病率约占肺腺癌的0.5%,平均年龄为30-50岁,偶见于儿童,男女发病无明显差异[2],80%以上患者有吸烟史[3]。在周瑞婷[4]的文章中提到L-FLAC多为无吸烟史的中青年女性,而H-FLAC多为有重度吸烟史的中老年男性。病灶多见于上叶,左右肺无明显差异。25%~40%的患者无明显临床症状[5],仅在常规体检时发现,其余患者多以胸痛为首发症状,可伴有咳嗽、咯血、胸闷气短、呼吸困难等,症状无特异性。本例患者为有重度吸烟史的老年男性,主要症状表现为咳嗽咳痰伴痰中带血,符合H-FLAC的特征。
FLAC的CT表现与临床常见的实性肺恶性肿瘤无明显差异,见肺内膨胀性肿块,其内可存在液化坏死区,远端伴少许炎症(考虑肿物邻近亚段支气管管腔受压,局部阻塞性炎症所致),增强后可见中度不均匀强化。PET-CT通常表现为糖代谢增高的肿块,SUV值约为16-29,形态上表现同上诉CT,亦无特异性改变。但考虑其肿物实性成分较高,且发现时病变较大,笔者仍推荐完善PET-CT,有助于进行临床分期,从而制定更适合患者的治疗方案。本例患者CT表现为膨胀性肿块,未见明显液化坏死区,但是病灶中可见少许钙化灶,在既往的文献里未有相关报道,笔者认为可能为肿物内部炎性坏死后的组织自我修复产生,但是具体机制尚不明确。钙化通常为肺内良性结节的提示,钙化成分的出现会干扰临床医生对病灶性质的判断,本例报道提示在诊断这种含有钙化的较大实性病灶时,需要警惕H-FLAC的可能。
本病的诊断方式仍旧依赖于病理学检查,主要包括术前支气管镜检查、CT或超声引导下肺穿刺活检、以及术后的石蜡病理诊断。支气管镜下活检受病变所处位置影响,仅适用中央型病变,术前穿刺因所获取组织量少,常常导致病理结果不准确,故最终诊断仍依靠术后石蜡病理。
FLAC在大体上呈结节状或分叶状实性肿块,质地中等偏硬,与周围肺组织分界清楚,无包膜,切面呈灰白色或棕褐色,部分肿物切面可见出血或囊性变。
镜下可见复杂的冠状腺样结构,排列紧密,间质较少且分化成熟,细胞较幼稚,富含糖原,无纤毛,呈柱状或立方状,似假腺样期胎儿肺的腺管;细胞胞质透明,呈嗜酸性,胞核透亮,可见类似于分泌期子宫内膜腺体的特征性核上/核下空泡;肿瘤性腺体被疏松的纤维粘液间质包绕。除上诉共性内容外,还可见到两种不同的镜下表现,据其可将FLAC细分为L-FLAC和H-FLAC。其中L-FLAC细胞核轻度异型,核分裂象少,并伴有桑椹样结构(在腺体基底部或腔面上,发现有鳞状细胞样细胞形成的实性球体,类似鳞状上皮巢,但不见细胞间桥和角化珠形成),坏死成分罕见,少见间质脉管内癌栓、神经侵犯及胸膜侵犯,由良性形态的梭形肌纤维母细胞形成;而H-FLAC细胞核异型明显,核分裂象多见,缺乏桑椹样结构,坏死成分常见,同时可合并其他类型的肺癌,例如腺癌、鳞癌、小细胞癌、大细胞癌等,本文报道的即为高级别胎儿型腺癌合并高级别神经内分泌癌(大细胞和小细胞混合型),据文献报道约有20%的H-FLAC合并高级别神经内分泌癌[4],考虑由H-FLAC中的神经内分泌细胞局部过度生长所致[1],需要进一步研究以确定合并其他类型肺癌是否会恶化H-FLAC的预后。
在免疫表达方面,L-FLAC常表达TTF-1、β-catenin,90%的这类患者还可表达神经内分泌标记物CgA、Syn。H-FLAC常表达AEP、SALL4、glypican-3,70%的患者中神经内分泌标记物CgA、Syn和CD56至少有一种呈阳性。两者在免疫表达上的最大鉴别点为β-catenin和P53[6],L-FLAC的β-catenin异常表达于细胞核/质,P53低表达或阴性;H-FLAC在免疫表达上与传统的肺腺癌更为相似,β-catenin表达于细胞膜,且P53通常过度表达,本例患者符合此特点。
FLAC 首选手术治疗,通常将肺叶切除术伴纵隔淋巴结清扫作为标准术式,至于放化疗、靶向治疗、免疫治疗等方式在治疗有效性上暂无定论。Chanhee Kyung[7]报道了一例晚期L-FLAC,以“每周25 mg/m2多西他赛,持续6周”并同时进行放射治疗为方案进行治疗,患者完成了计划的治疗方案后复查CT示肿块缩小明显,且无其他部位疾病进展,提示该方案治疗效果有效。Sihame Lkhoyaali[8]使用“3个周期的依托泊苷+顺铂”化疗方案对患者进行治疗,复查CT显示肿瘤体积减少12%,根据RECIST标准对应于疾病稳定,提示用药效果不明显,作者考虑为研究对象的增殖指数较低(Ki67为1%)所致。综上,关于FLAC的放化疗的具体使用方案及疗效仍需进一步探索。靶向及免疫治疗方面,对于常规肺腺癌而言,EGFR和KRAS的突变概率分别为60.6%、13%[9],但是由于其在FLAC中的突变较为少见,同时FLAC中PD-1和PD-L1的表达也较低,故目前已知的靶向治疗及免疫治疗手段对于FLAC而言作用有限。另外发现β-catenin突变虽在普通肺癌中较少见,但在FLAC中多见,有文献研究[10]表明Wnt通路在肿瘤干细胞生物特性的维持方面起着重要作用,β-catenin正是这一途径的关键因子,FLAC形成与发展的可能机制为β-catenin的异常激活促使肿瘤干细胞自我更新及调节分化功能失调。除以上3种基因突变外,还可以见到BRCA2、TSC2、CTNNB1和DDR2等少见基因突变,随着全基因组测序等高通量检测技术的广泛应用,有望找到特征性的分子遗传学改变,为以后的靶向及免疫治疗提供支持靶点。本例患者PET-CT仅提示同侧肺门淋巴结的转移,未见手术禁忌症,首选手术治疗,术后我们虽然期待进一步的检测结果,从而可以更好的帮助我们认识疾病,但是因为患者家属拒绝,故未能进一步获得后续检测及治疗报道。
L-FLAC为低度恶性肿瘤,确诊时分期较早(常处于Ⅰ-Ⅱ期),手术治疗后通常恢复良好,5年总生存率可达70%-80%[5];H-FLAC病变恶性程度较高,确诊时常为中晚期,少部分早期(Ⅰ期)发现的H-FLAC,经治疗后 5 年总生存率为57%,大多中晚期(Ⅱ-Ⅳ期)H-FLAC的 5 年总生存率为22%。Suzuki[11]研究还表明在年龄、性别、吸烟、肿瘤大小、胸膜有无侵犯、淋巴血管有无侵犯、肿瘤分期等临床病理因素中,只有肿瘤分期与总生存期显著相关。另外该文献提示高级别胎儿型肺腺癌成分为肺腺癌预后差的指标,其危险程度与存在微乳头及实性成分相当,故笔者认为当病理中含有高级别胎儿型肺腺癌成分时,无论多少,都应进行提示,以防影响患者治疗方案的制定及对患者预后的判断。
综上所述,FLAC作为肺腺癌的独立亚型,发病率仅占肺腺癌的0.5%,其确诊方式依赖于病理学诊断,CT及PET-CT在诊疗上有一定的辅助价值,但是在分子方面除β-catenin突变,尚无统一且明确的特征,仍需进一步研究。因为该疾病较为少见,其分类H-FLAC则更为少见,故其在放化疗、靶向治疗、免疫治疗等辅助治疗尚未形成指南,目前文献多为试验性的用药观察疗效,且疗效有限,后续需要持续的研究进一步探索有效的辅助治疗方案。