阴道镜下宫颈活检对宫颈上皮内瘤变的诊断价值探讨

黎卓涵,金海鸿,艾春玲,蔡娱飞

(1.北华大学，吉林 吉林132013;2.长春中医药大学附属第三临床医院;3.吉林省中医药科学院第一临床医院；4.北华大学附属医院)

宫颈癌是世界范围内仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌的第四大恶性肿瘤，每年新增56.9万例患者，超过28万名女性死于宫颈癌[1-2]。近几十年来，高收入国家的宫颈癌发病率与死亡率均呈下降趋势，而中国呈现逐年上升的趋势[3]。宫颈癌主要由持续的人乳头瘤病毒(HPV)感染引起，HPV-16和18被确定为致癌的高危型亚型[4]。多个性伴侣、多次分娩、吸烟等因素都可能会诱发宫颈癌[5]。宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与宫颈癌密切相关的癌前病变，反映其发生发展的连续过程，早期诊断和及时治疗可有效阻断宫颈癌的发生与进展。子宫颈上皮内病变依据《第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类》分为低级别鳞状上皮内病变(low- grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)，包括子宫颈上皮内瘤变Ⅰ级(CIN Ⅰ)和高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)，包括子宫颈上皮内瘤变Ⅱ级或Ⅲ级(CIN Ⅱ，CINⅢ)。对CIN的及时诊断有助于降低患者罹患宫颈癌的风险[6-7]。宫颈细胞学检测、阴道镜、活检组织病理学检测是目前宫颈癌筛查的三阶梯技术，目前临床上关于阴道镜下宫颈组织活检对CIN诊断价值的分析研究较少，通过研究发现阴道镜及宫颈活组织检测对早期CIN诊断准确率更高。

1 资料以及方法

1.1 一般资料

回顾性分析长春中医药大学附属第三临床医院2020年10月～至2021年10月在妇科门诊行宫颈癌筛查中发现薄层液基细胞学检查(liquid-based thinlayer cytology test，TCT)或HPV E6/E7 mRNA检查结果异常患者以及临床诊断怀疑存在宫颈病变的患者198例，所有患者均接受阴道镜及病理活检。患者年龄18～73岁，平均年龄为38.30岁。

1.2 研究方法及诊断标准

1.2.1TCT诊断 嘱患者采集前24 h禁止性生活、阴道冲洗，阴道检查、阴道灌洗及用药。采集时先擦净宫颈表面分泌物，暴露宫颈，轻拭宫颈表面黏液，采用特制宫颈细胞采集毛刷，将宫颈脱落的细胞采集起来，取出放入装有细胞保存液的小瓶，震荡，将细胞洗脱后拧好盖子，贴标签，送病理科。细胞学分类标准采用TBS(the bethesda system) 2001版分级诊断系统，包括:①未见上皮内病变细胞和恶性细胞(NILM);②意义不明的不典型鳞状细胞(ASC-US);③不除外高度病变的不典型鳞状细胞(ASC-H);④鳞状上皮内低度病变(LSIL);⑤鳞状上皮内高度病变(HSIL);⑥鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和腺癌(AC)。结果为ASCUS及LSIL、ASC-H、HSIL、SCC、AC提示TCT阳性。

1.2.2HPV E6/E7 mRNA诊断 样本采集同上，取出后放入装有细胞保存液的小瓶，贴标签，送至检验科，HPV E6/E7 mRNA 检测采用分支链 DNA(branch DNA)信号扩增技术检测样本中的 HPV E6/E7 mRNA。按拷贝数进行计算，其中拷贝数≥1.0，提示该项检测结果为阳性[8]。

1.2.3阴道镜图像拟诊断 手术前24 h禁止性生活、阴道冲洗，阴道检查、阴道灌洗及用药，并告知患者排空膀胱。嘱患者采取膀胱截石胱截石位，充分暴露子宫颈及阴道并清洁宫颈表面分泌物。将阴道镜置于离宫颈约20～30 cm处，调节焦点至图像清楚后确定最佳距离。通过肉眼观察患者的宫颈形态、宫颈大小、色泽，并检查宫颈内是否存在赘生物和白斑等[9]。再将蘸有5%醋酸溶液的棉球，涂抹于宫颈及阴道，静置2 min后再次观察宫颈情况，新鳞柱交界与原始鳞柱交界区域通常属于转化区域，是宫颈上皮内瘤变和宫颈浸润癌的常见好发部位。在转化区对宫颈进行观察，如：醋酸白色上皮、点状血管、异型血管、腺体开口等。通过阴道镜Reid评分法[10]结合阴道镜图像评估宫颈病变边缘、颜色、局部血管改变和碘试验情况,以病变的4个特征边界、颜色、血管和碘反应作为评分标准，并予每项0～2分的评分，4 项相加得Reid总分。总分为0～2分者为HPV感染或CIN Ⅰ级，CIN Ⅰ～ Ⅱ级：3～5分，CIN Ⅱ～ Ⅲ级：6～8分。

组织病理学诊断与TCT和HPV E6/E7 mRNA诊断结果的比较见表3。组织病理学诊断结果显示166例患者确诊为子宫颈上皮内瘤变，阳性率为83.8%(166/198)；TCT诊断为宫颈上皮内瘤变阳性率为52.5%(104/198)，差异有统计学意义(χ2=37.401，P=0.000，P<0.05)。HPV E6/E7 mRNA诊断为宫颈上皮内瘤变阳性率为81.9%(104/198)，差异无统计学意义(χ2=0.073，P=0.788，P>0.05)。其中对于SCC的检测，TCT检测和HPV E6/E7 mRNA检测的准确率均为100.00%，表明对于较严重的宫颈上皮瘤变甚至是宫颈癌，TCT检测和HPV E6/E7 mRNA检测都具有较高的准确率。

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1.3 统计学方法

大丫笑着说，这都是受了舒曼的影响，我哪儿懂艺术啊。她说，我还买了不少贝多芬的激光唱碟，有时候放上听听，感觉挺不错的，听长了，就听出一些滋味来了。真的。

2 结果

2.1 一般情况

近年来研究显示，每年超过100万名妇女被诊断为LSIL，约50万人被诊断为HSIL[12]。虽然宫颈病变发展至宫颈癌是一个漫长的过程，至少需要10-15年左右[13]。但仍有0.3%的LSIL可能逐渐转变为宫颈癌，约20%的HSIL可能进展为浸润性宫颈癌[12]。因此，早期诊断CIN具有重要的临床意义。目前常用的宫颈癌筛查手段主要有宫颈液基细胞学检查、HR-HPV DNA检测、HPV E6/E7 mRNA检测及阴道镜检查等[14]。

表1 166例患者年龄分布及构成比

2.2 组织病理学诊断与阴道镜图像拟诊断结果比较

美国国家乳腺与宫颈癌早期诊断研究显示：CIN I～Ⅱ级的好发发病年龄为20～24岁；CIN Ⅲ级为 30～34岁[15]。宋红艳的研究结果表明，30～39岁和40～49岁女性宫颈细胞异常率高于其他年龄段女性[16]。李长东等人的研究结果表明，30～34岁的已婚妇女是CIN的高发阶段[17]。本研究结果提示18～39岁年龄段女性宫颈上皮内瘤变阳性人数最多，这可能与此年龄阶段性生活活跃、生活与经济条件成熟及工作生活压力大等原因有关。

表2 组织病理学诊断与阴道镜图像拟诊断结果对比(例)

2.3 组织病理学诊断与TCT和HPV E6/E7 mRNA诊断结果的比较

如图4所示，SAGD余热向发生器和蒸发器供热，锅炉给水经过吸收器吸收热量后进入锅炉。从图4可看出，浓溶液经过泵加压后在进入吸收器之前，与蒸发器产生的水蒸气在喷射器内混合后进入吸收器。该喷射器使得从蒸发器而来的水蒸气流速增大，提高蒸发器效率，进而提高吸收器的吸收效率，也即提高吸收器的热容量，提高了系统的温升。此外，为确保AHT性能，冷凝器需有冷却水及时带走凝结热。

表3 组织病理学诊断与TCT和HPV诊断结果的比较(例，%)

2.4 联合诊断与单一的TCT和HPV E6/E7 mRNA诊断的检出率比较

由表4可见，以病理学结果作为评判标准，评价单独TCT诊断和HPV E6/E7 mRNA诊断与联合检测的诊断价值发现，对于联合采用TCT和HPV E6/E7 mRNA诊断的灵敏度最高，166例患者中162例患者均有一检测结果呈阳性，误诊率为2.41%。而单独使用TCT诊断的漏诊率为37.35%(62/166)，单一HPV E6/E7 mRNA诊断的漏诊率为14.46%(24/166)。联合诊断的检出率与单一诊断的检出率相比显著升高，χ2值分别为63.616，15.602，P值分别为0.000，0.000，差异具有统计学意义。而HPV E6/E7 mRNA诊断较TCT诊断，检出率明显升高，差异具有统计学意义(χ2=22.661，P=0.000)。

表4 联合诊断与单一的TCT和HPV E6/E7 mRNA诊断的检出率比较(例，%)

3 讨论

纳入患者中有166例经宫颈活检病理诊断为宫颈上皮内瘤变，阳性者年龄分布不同，18～39岁年龄段宫颈上皮内瘤变阳性人数最多,见表1。

采用SPSS 25.0统计软件进行分析，计数资料采用频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05，以P<0.05代表差异有统计学意义。

所有患者经宫颈组织病理学诊断为宫颈上皮内瘤变阳性率为83.8%(166/198)；阴道镜检查图像拟诊断为宫颈上皮内瘤变阳性率为73.2%(145/198)，差异有统计学意义(χ2=6.590，P=0.010，P<0.05)，见表 2。

1.2.4组织病理学诊断 在醋酸试验及碘实验异常图像部位或可疑病变部位取多点活检，若镜下未出现异常区域，则常规在宫颈3、6、9、12四处取组织活检。组织由病理科专业医师诊断。根据WHO 2004年病理组织学分类标准[11]，分别诊断为：慢性宫颈炎、CIN Ⅰ级、CIN Ⅱ级、CIN Ⅲ级及SCC。

HPV病毒持续感染是宫颈癌明确的致病因素。HPV DNA检测为筛查宫颈病变的最常用的检查方法，但其诊断结果假阳性率较高，影响其诊断价值[18]。HPV编码基因存在多态性，E6和E7是HPV致癌的关键蛋白[19]，因此检测宫颈细胞中是否存在HPV E6/ E7 mRNA可以区分HPV的一过性和持续性感染[8]。Perez Castro等[20]对165例16和/或18型HPV阳性的妇女进行前瞻性研究显示，HSIL妇女直接治疗E6/ E7 mRNA阳性病例可减少77.5%，提出是否可将HPV E6/ E7 mRNA检测作为一项分流检测技术，从而进一步降低阴道镜检测率及宫颈活检率。本文结果显示HPV E6/E7 mRNA诊断为宫颈上皮内瘤变阳性率较高为81.9%，准确性接近组织病理学诊断结果83.8%，虽差异无统计学意义，但HPV E6/ E7 mRNA检测技术已显示出其准确性优势，由于本研究样本量较小，仍需后续大样本研究证实HPV E6/ E7 mRNA检测技术的准确性。TCT检测相较于传统涂片检查，可及时发现异常细胞，提高宫颈癌早期检出率，使临床观察和鉴别更容易。本文实验结果发现，TCT和HPV E6/E7 mRNA对于宫颈病变的联合检测与单独一种诊断方法相比，检出率显著升高，但仍存在假阴性率，有4例患者HPV及TCT诊断结果均为阴性，但宫颈活检病理结果显示为CIN Ⅰ级。追溯患者病史，该4例患者出现偶发接触性出血或阴道异常排液等症状或妇科内诊检查中发现宫颈可疑病变，故而行阴道镜检查及镜下活检病理检查。石杏先等人的研究[21]中也发现318例宫颈高级别病变患者中有5例TCT检测和HPV检测结果均为阴性。该结果提示临床工作中若出现异常临床表现或妇科内诊可见宫颈可疑病变，应高度重视，必要时应进一步行阴道镜检查及宫颈活检。

在生父认领是否需要存在血缘关系的证据之问题上，立法可以分为以下两类:(1)需要血缘关系的证据的立法。在芬兰和葡萄牙，需要此类证据。㉖(2)无需血缘关系的证据的立法。“世界上绝大多数国家”无此要求。㉗

阴道镜检查可以直观地检查异常变化，发现细微病变，阴道镜下活检可精准取材，避免了盲目取材，或病变部位漏检，以获得组织学的诊断。阴道镜下宫颈上皮内瘤变的检出率明显增高，真正做到早发现，早治疗。吴春铭等[22]人对423例行阴道镜图像拟诊断与宫颈活检病理诊断的患者进行研究，结果分析经宫颈活检阳性率(48.5%)与阴道镜检查图像拟诊断阳性率(42.3%)之间差异有统计学意义。罗晶等[23]人对459例疑似宫颈病变患者进行研究，表明了组织病理学诊断检出率(34.2%)明显高于阴道镜检查拟诊断检出率(29.6%)，差异有统计学意义。与本研究结果相似，组织病理学诊断阳性率为82.8%(164/198)；阴道镜检查拟诊断阳性率为72.2%(143/198)，差异具有统计学意义。宫颈癌筛查和诊断遵循“三阶梯”原则，即宫颈细胞学筛查-阴道镜检查-病理诊断程序。阴道镜作为二线检查手段，不仅可以降低不必要的创伤也可以在肉眼下动态观察病变类型、病变范围等，且配合醋酸染色实验能使微小病变在阴道镜下倍数放大中更为明显，减少漏诊发生[24]。但阴道镜检查也具有一定的局限性，研究显示[25]，电子阴道镜检查虽可直观观察宫颈情况但图像缺乏特异性，对操作者技术要求较高，医生的经验及水平易影响诊断的准确率，因此，需要加强阴道镜专科医生培训及质量控制。同时陈哲等人的研究[26]也提示，阴道镜检查与组织活检病理检查联合使用，才可有效避免阴道镜的局限性，减少诊断误差，提高诊断率。

译文1保留了原文的心理过程“我们将种定义为”对应译为We define a species as，更像是一个普通文章的译文；而译文2将原文的心理过程转化为关系过程，省略掉了明显带有主观色彩的动作发出者we，将主观的心理过程隐喻化为关系过程，更加强调客观事实，从而使译文表达更加符合译语环境的表达且更加客观明晰。

综上所述，早期宫颈上皮内瘤变在TCT及HPV检测的基础上采用阴道镜和组织病理学诊断联合检查，是一种高效、可行的方案，并且阴道镜检查及其镜下组织活检可以动态观测宫颈病变严重程度，有利于早期疾病筛查，降低漏诊率。