初诊T2DM合并NAFLD患者肝纤维化与25(OH)D的相关性研究

谢 添,王嘉欣,黄 哲,李卓琪,张 川

(吉林大学第二医院 内分泌科,吉林 长春130041)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)和2型糖尿病(T2DM)是两种相互关联的代谢性疾病。有研究[1]报道，约有55.5%的T2DM患者伴发NAFLD，在对其进行活检后发现约17%患者存在晚期纤维化。NAFLD患者发生糖尿病的风险增加约2.2倍[2]。二者共存不仅可以加快NAFLD的进展，同时也增加了患有心血管疾病及糖尿病微血管并发症的风险[3]。血清 25(OH)D具有抗纤维化、调节肠道稳态、胰岛素增敏等作用，并可能参与NAFLD的发病机制及进展[4]。25(OH)D可用来评估人体内维生素D的含量，本研究旨在探讨血清25(OH)D与初诊T2DM 合并 NAFLD患者肝纤维化的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年6月至2021年6月于我院诊治的426例初诊T2DM患者,男(236例)，女(190例)；平均年龄(44.86±5.05)岁。纳入标准:(1)T2DM诊断依据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]；(2)NAFLD的诊断依据《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]；(3)首次确诊的2型糖尿病患者。排除标准:(1)其他类型糖尿病；(2)有酗酒史，每周酒精摄入量女性>70 g，男性>140 g；(3)使用皮质类固醇等可以增加NAFLD风险的药物。本研究经过吉林大学第二医院伦理委员会批准。

1.2 方法

收集入组患者的性别、年龄、身高、体重、BMI，禁食10 h后抽静脉血，检测TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、HbA1c、FINS、AST、ALT、血清25(OH)D；胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=〔FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)〕/22.5；NFS 用于确定T2DM+NAFLD患者的纤维化程度,NFS=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量异常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66×AlB(g/dl)。

1.3 分组标准

按照肝脏彩超结果将初诊T2DM患者分为两组，即非NAFLD组(n=166)和NAFLD组(n=260)；采用NFS评分将NAFLD肝纤维化分级为以下亚组，即：NFS<-1.455为排除纤维化组(n=90)；-1.455≤NFS<0.676为中间状组(n=94)；NFS≥0.676为纤维化组(n=76)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 非NAFLD组和NAFLD组资料比较

初诊T2DM患者NAFLD检出率为61%。NAFLD组BMI、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、ALT、AST、TG水平高于非NAFLD组，25(OH)D、HDL-C水平低于非NAFLD组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料及生化指标比较

以初诊T2DM患者是否合并NAFLD为因变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示BMI、HbA1c、25(OH)D是初诊T2DM患者发生NAFLD的影响因素(P值<0.05)，见表2。

2.2 NAFLD各亚组资料比较

在NAFLD组中，进展性纤维化检出率为29%。进展性纤维化组与另外组相比：年龄、BMI、AST、ALT、TG、FINS、HOMA-IR均升高，25(OH)D水平降低(P值均<0.05)，见表3。

表2 多因素logistics回归分析

表3 NAFLD各亚组资料比较

多因素logistic回归分析显示，BMI、TG、FINS、25(OH)D是NAFLD组患者发生肝纤维化进展的危险因素(P值均<0.05)，见表4。

表4 多因素logistic 回归分析

2.3 血清25(OH) D对T2DM+NAFLD患者肝纤维化的预测价值

ROC曲线下面积为 0.9347,当25(OH)D=13.75 ng/ml时,灵敏度为90.8%,特异度为78.9% 约登指数为0.697，血清25(OH)D对肝纤维化的发生具有一定的预测价值，见图1。

图1 25(OH)D预测T2DM+NAFLD患者肝纤维化的

3 讨论

NAFLD包括一系列病理改变，严重者可导致肝硬化及肝细胞癌,肝纤维化是影响 NAFLD 预后的决定因素[7]。由于肝活检在临床应用受限，Önnerhag等[8]研究证明NFS评分系统可以预测NAFLD患者肝纤维化进展、死亡率及相关代谢并发症。本研究发现在初诊T2DM患者中NAFLD检出率为61%,与此同时29%的患者伴有纤维化。由于目前没有被批准的药物来预防或治疗这种疾病[9]，且部分T2DM患者在发病后不能及时被诊断，在无症状的患者中存在大量未被识别的晚期NAFLD，因此在初诊T2DM患者中及时筛查NAFLD，评估肝纤维化进展的危险因素具有一定的价值。有学者[10]认为维生素 D 通过诱导胰岛素和脂联素的释放，进而调节胰岛素的敏感性。动物实验[11-12]研究发现维生素 D不仅通过激活肝脏 VDR及其与肝细胞核因子 4α(HNF4α)的相互作用改善小鼠NAFLD及代谢异常，还可以抑制肝脏NLRP3炎症小体的激活及调节肠道微生物群从而延缓NAFLD的进展。本研究结果表明NAFLD组TG、FPG、FINS、HbA1c、ALT、AST、HOMA-IR高于T2DM组，提示在NAFLD组患者容易出现肝功能异常、IR及糖脂代谢紊乱。BMI、TG、HbA1c、25(OH)D是T2DM患者合并NAFLD的影响指标，这与既往的研究[13-15]结果相似。

Ma等[16]的研究结果表明，活性维生素D通过阻碍p53-p2信号通路抑制细胞衰老和炎症反应从而延缓NAFLD的发展。此外，维生素D不仅参与免疫细胞增殖和分化的转录调节，通过诱导自噬减轻肝脂肪变性，还可以抑制肝星状细胞活化，拮抗 SMAD-3 在促纤维化基因编码序列上的占据以及减少血小板衍生生长因子(PDGF)、TGF-β、胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白等纤维化因子的表达[17-19]。本研究发现25(OH)D负向调节肝纤维化的严重程度，表明维生素D的缺乏是肝纤维化进展的危险因素，与既往研究[13-14，20]结果一致。本研究还发现肝纤维化组TG值高于中间状态组和非肝纤维化患者，并且是发生肝纤维化的独立危险因素，与Lai等[21]的研究结果相符。其原因可能为在肥胖或者脂肪代谢障碍的状态下，脂肪细胞储备多余能量的能力减弱，致使TG在肝细胞内储存从而导致脂肪变性，其结果可使肝脏被免疫细胞浸润从而诱发肝内炎症，最终导致肝纤维化[22]。约55% 的 NAFLD 患者患有维生素 D的缺乏[19]，但关于维生素D与NAFLD及肝纤维化的关系结论尚未统一。Ahmed等[23]对80名NAFLD患者的前瞻性研究发现每月肌肉注射维生素D补充物可有效改善 NAFLD 患者肝脏的生化指标和纤维化扫描参数。但是也有荟萃分析[24]显示：没有发现任何证据表明 NALFD 受试者的纤维化进展与维生素D水平低有关。本研究采用ROC曲线进一步探讨25(OH)D在预测肝纤维化中的价值，曲线下面积为0.9347,当25(OH)D=13.75 ng/ml,预测肝纤维化的灵敏度为90.8%,特异度为78.9%。

综上，25(OH)D是初诊T2DM患者肝纤维化进展的影响因素，其有助于临床预测肝纤维化的风险，及时补充维生素D可能对预防NAFLD及延缓肝纤维化的进展有效，但尚需进一步研究证实。