探讨淋巴结阳性率对上尿路上皮癌的预后价值

赵 伦，付 阳，张 锟 ，牛晓兵

(南京医科大学附属淮安第一医院泌尿外科，江苏 淮安 223300)

上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)发病率较低，其中西方人群发病率约2/(10万人·年)。而且UTUC也仅占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。但是，约60%的UTUC患者在确诊时已为浸润性，其中近25%的患者出现局部转移。其中，淋巴结受累是影响UTUC预后的重要因素之一[2]。为了准确预测及改善UTUC患者的预后情况，不仅要直观地考虑阳性淋巴结的数量，还要考虑被检查的淋巴结总数量，即淋巴结阳性率(lymph node positive rate，LNR)。LNR是受累淋巴结数除以被检淋巴结总数的值；在唾液腺癌中，LNR可更好地预测肿瘤患者的预后[3]。也有一些研究表明，LNR在预测甲状腺癌、直肠癌等多种肿瘤患者预后中更具优势[4-5]。然而，到目前为止，未见相关研究报道LNR对UTUC患者的预后价值。本研究重点探讨LNR对UTUC患者的3年总体生存率(overall survival，OS)和3年肿瘤特异生存率(cancer-specific survival，CSS)的影响。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 从surveillance, epidemiology and end results(SEER)数据库(ID号：12911-Nov2020，1975-2018)中提取2004年1月1日-2015年12月31日被诊断为UTUC患者5 050例，ICD-O-3编码为8 120/3、8 122/3、8 130/3及8 131/3。患者的临床信息包括年龄、种族、性别、肿瘤部位、肿瘤分级、肿瘤T分期、肿瘤N分期、肿瘤M分期、肿瘤大小、手术及生存情况。 根据2004年第6版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)tumor node metastasis classification(TNM)分期系统进行肿瘤分期。TNM分期系统中，T分期(tumor)表示原发肿瘤大小和范围，有T1、T2、T3、T4等级，数字越大表示肿瘤的体积和侵犯的范围越大；N分期(lymph node)代表区域淋巴结，反映与肿瘤有关的淋巴结转移情况，有N0、N1、N2、N3 4种。N0表示未显示淋巴结受侵犯，数字越大则表示局部淋巴结转移越多。M分期(migration)表示远处转移情况，M0表示没转移；M1则表示有转移。

本研究的纳入及排除标准为：①仅纳入术后随访时间≥1个月的患者，排除随访时间为0个月或未知的患者(164例)；②仅纳入唯一原发的肿瘤患者，排除非唯一原发肿瘤患者(2 638例)；③排除未行区域淋巴结清扫的患者(1 745例)；④排除未清扫出区域淋巴结的患者(13例)；⑤仅纳入区域淋巴结阳性患者，排除 N0及NX期患者(229例)；⑥仅纳入接受了根治性手术(根治性肾输尿管切除+膀胱袖状切除+淋巴结清扫术)患者，排除未接受根治手术的患者(3例)。最终纳入188例符合要求的UTUC患者。

从患者确诊为UTUC起，进行随访，随访的终点为患者死亡或 2018年12月31日最后一次随访。本研究的终点是3年总生存率(overall survival，OS)和3年CSS。

1.2统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。连续型变量的最佳截断点由X-tile 3.6.1选取；计数资料比较采用χ2检验；运用Kaplan-Meier法计算UTUC患者的3年OS和3年CSS，采用Log-rank检验检测不同组别间3年OS及3年CSS的差异性；单因素COX回归分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素COX比例风险回归模型，以确定3年OS和3年CSS的独立预测因素。 采用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC)比较LNR与肿瘤淋巴结分期(N分期)对UTUC预后的评估性能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者临床特征 从SEER数据库中筛选出符合要求的188例UTUC患者。所有患者的中位随访时间为15(1～160)个月；最终出现死亡的患者有143例(76.0%)，其中，因UTUC死亡的患者有100例(53.2%)。被检测的淋巴结的中位数为2(1～38)枚，其中，阳性淋巴结的中位数为1(1～31)枚。见表1。

表1 SEER数据库中淋巴结阳性的UTUC患者的LNR与临床病理学特征的关系

2.2LNR的截断点值选取 通过X-tile 3.6.1软件选取出最佳截断点；LNR的最佳截断点为0.6(即LNR<0.6和LNR≥0.6)。见图1。

图1 LNR最佳截断点的选择

2.3UTUC患者3年OS的单因素及多因素COX回归分析 利用SEER的UTUC相关数据进行生存分析。以生存时间为因变量，以年龄(<75岁=0， ≥ 75岁=1)、种族(白人=0， 黑人及其他种族=1)、性别(男=0， 女=1)、肿瘤部位(肾盂=0， 输尿管=1)、肿瘤分级(Ⅰ级=0，Ⅱ级=1，Ⅲ级=2，Ⅳ级=3，未知=4)、肿瘤T分期(T1期=0，T2期=1，T3期=2，T4期=3)、肿瘤N分期(N1期=0，N2期=1，N3期=2)、肿瘤M分期(M0期=0，M1期=1)、肿瘤大小(<40 mm=0，≥40 mm=1)、LNR(<0.6=0，≥0.6=1)为自变量。首先进行单因素COX回归分析，结果显示，肿瘤部位、肿瘤T分期、肿瘤M分期、肿瘤大小、LNR与UTUC 患者3年OS密切相关，差异有统计学意义(P<0.05)；再将单因素COX回归分析中具有统计学意义的变量纳入多因素COX比例风险回归模型。多因素COX回归分析显示，肿瘤T分期(T4)、肿瘤M分期(M1)、肿瘤大小(≥40 mm)是UTUC的3年OS的独立危险因素(P<0.05)，而LNR(≥0.6)不是3年OS的独立危险因素(P>0.05)。见表2。

表2 关于3年OS的多因素COX回归分析

2.4UTUC患者3年CSS的单因素及多因素COX回归分析 以生存时间为因变量， 以年龄(<75岁=0， ≥ 75岁=1)、种族(白人=0， 黑人及其他种族=1)、性别(男性=0， 女性=1)、肿瘤部位(肾盂=0， 输尿管=1)、肿瘤分级(Ⅰ级=0，Ⅱ级=1，Ⅲ级=2，Ⅳ级=3，未知=4)、肿瘤T分期(T1期=0，T2期=1，T3期=2，T4期=3)、肿瘤N分期(N1期=0，N2期=1，N3期=2)、肿瘤M分期(M0期=0，M1期=1)、肿瘤大小(<40 mm=0，≥40 mm=1)、LNR(<0.6=0，≥0.6=1)为自变量。首先进行单因素COX回归分析，结果显示，肿瘤部位、肿瘤T分期、肿瘤M分期、肿瘤大小、LNR与UTUC患者3年CSS密切相关，差异有统计学意义(P<0.05)；再将单因素COX回归分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素COX比例风险回归模型。多因素COX回归分析显示，LNR(≥0.6)、肿瘤M分期(M1)、肿瘤大小(≥40 mm)是UTUC3年CSS的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 关于3年CSS的多因素COX回归分析

2.52组(LNR<0.6 组vs.LNR≥0.6 组)对应的生存曲线 LNR<0.6 组的3年OS高于LNR≥0.6组，3年CSS也显著高于LNR≥0.6组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。而N1、N2、N3期患者所对应的3年OS和3年CSS差异无统计学意义(P>0.05)。

图2 2组的生存曲线

2.6LNR与N分期对预后价值的比较 在评估3年OS方面，LNR(<0.6，≥0.6)所对应的ROC曲线下面积(AUC=0.623)大于肿瘤N分期(N1、N2、N3)所对应的ROC曲线下面积(AUC=0.527)，即LNR预测预后的价值明显优于肿瘤N分期，差异有统计学意义(P<0.05)。评估3年CSS方面，LNR(<0.6，≥0.6)所对应的ROC曲线下面积为(AUC=0.642)大于N分期(N1、N2、N3)所对应的ROC曲线下面积为(AUC=0.517)，即LNR预测预后的价值明显优于肿瘤N分期，差异有统计学意义(P<0.05)。见图3。

3 讨 论

尽管尿路上皮癌中只有5%～10%肿瘤为UTUC，但其较膀胱肿瘤预后更差，而且约60%UTUC已为肌层浸润期[6]。Cha等[7]研究显示，淋巴结阳性UTUC的癌症特异性死亡风险更高，大约是淋巴结阴性UTUC患者的2.23倍。因此，需要寻找更合理地预测指标，从而最大可能改善淋巴结阳性的UTUC患者的预后。

国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)/美国癌症联合会(American Cancer Federation，AJCC)联合制定的TNM分期[8-9]，只考虑到阳性淋巴结数量，却忽视了清扫的淋巴结总数量的影响。当淋巴结清扫的数量不够多时，也可能会造成已转移的淋巴结被漏检。因此，TNM分期在评估癌症预后方面仍具有一些局限。但是，LNR弥补了这一缺陷；而且已有多项研究表明，LNR在甲状腺癌、直肠癌等肿瘤预后预测方面更优于单纯的淋巴结转移状态[4-5]。到目前为止，还没有研究评估LNR对UTUC的预后的价值。

X-tile 3.6.1软件在筛选LNR的最佳截断点时，纳入了时间因素，比ROC曲线更加准确、更加合理[10-11]。Seisen等[12]认为，淋巴引流模式在肾盂和输尿管间存在一定差异，因此本研究重点研究且均接受根治性手术+区域淋巴结清扫的淋巴结阳性的UTUC患者，而且显示肾盂肿瘤预后更差；其中，肾盂肿瘤患者的OS仅为输尿管肿瘤患者的61%，CSS为输尿管肿瘤患者的58%。肾盂肿瘤更易淋巴结转移，可能与肾盂周围淋巴引流更丰富且肾盂壁更薄有关。

本研究显示，肿瘤的病理分级不再是淋巴结阳性UTUC患者OS与CSS的独立预测因素，这与侯广东等[13]研究结论一致；但仍有待进一步验证。研究显示，较高的肿瘤M分期(M1)、较高的肿瘤T分期(T4)是UTUC患者DSS的独立危险因素，本研究结论与其一致[7，14]。

目前，本研究尚未显示关于肿瘤大小与UTUC患者预后之间关系；但本研究显示，肿瘤直径较大是UTUC患者3年OS、3年CSS的独立危险因素，肿瘤>40 mm组病死率为肿瘤较小组的1.626倍，癌症特异性病死率为肿瘤较小组的2.589倍。Rouprêt等[15]研究表明，对于行根治手术治疗的UTUC患者，大面积肿瘤坏死是其独立危险因素。本研究认为，可能当肿瘤快速生长时，因血供不足，肿瘤本身更易坏死，从而影响UTUC患者的预后，但仍需进一步证实。

本研究显示，传统的肿瘤N分期(N1、N2、N3)已无法独立预测淋巴结转移的UTUC患者的OS及CSS；这进一步表明，传统TNM淋巴结分期系统需要进一步补充或者更新。LNR虽然不是OS的独立危险因素，但其P=0.068非常接近0.05，趋向于有意义，仍具有重要的参考价值。而LNR是CSS(HR=1.701，95%CI：1.076～2.689，P=0.023)的独立预测因素。LNR<0.6组的预后明显优于LNR≥0.6组。即使肿瘤N分期(N1、N2、N3)与UTUC患者3年OS和3年CSS无统计学意义，也不是3年OS和3年CSS的独立危险因素。但此研究依旧对LNR(<0.6，≥0.6)与肿瘤N分期(N1、N2、N3)在UTUC预后价值方面进一步进行了比较。本研究显示LNR(<0.6，≥0.6)的ROC曲线下面积明显>肿瘤N分期(N1、N2、N3)，其预测价值更优(P=0.013、0.006)。因此，LNR有助于补充TNM分期系统，有助于将淋巴结阳性的UTUC患者预后进行分层，从而进一步为临床医生提供帮助。

本研究仍有一定缺陷：①部分数据不完整的患者未被纳入，存在选择偏倚；②缺乏手术切缘、淋巴血管侵犯程度等数据，仍需进一步验证；③具体化疗方案无法获得，对化疗的指导意义有限；④为回顾性研究，仍需前瞻性研究进一步验证。

综上所述，LNR≥0.6是UTUC患者3年CSS的独立预后风险因素，且LNR在评估患者预后方面优于传统肿瘤N分期，可以作为当前的AJCC的TNM淋巴结分期系统的补充。