二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM联合达格列净对机体糖脂指标、内脏脂肪、慢性炎症刺激的调节效应

李丽莉，冯翠娟，冯克娜

(河北省保定市第二医院内分泌科，河北 保定 071000)

流行病学调查显示，糖尿病患者中肥胖、超重比例分别为24.3%、41.0%，且腹型肥胖患者高达45.4%[1]。相关研究认为，以腹部内脏脂肪堆积为主的腹型肥胖与胰岛素抵抗存在密切联系，可能参与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发生、发展[2-3]。二甲双胍作为T2DM治疗的一线用药，降糖效果良好，且不会增加体重，但随病程延长，单药治疗血糖控制效果不甚理想，故大部分肥胖/超重型患者多采用≥2种药物联合治疗[4]。近年来，随研究不断深入，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制剂已成为糖尿病领域新的研究热点，达格列净作为我国最早获批上市的SGLT-2抑制剂，有助于加快葡萄糖排泄，抑制热量吸收，降低体重[5-6]，但关于其对二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者机体内脏脂肪的影响仍缺乏循证依据，有待进一步论证。基于此，本研究首次探讨达格列净辅治二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM对机体糖脂指标、内脏脂肪、慢性炎症刺激的调节效应。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取2018年2月—2020年1月我院收治的单纯二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者100例，随机数字表法分为对照组和观察组各50例。其中观察组男性28例，女性22例，年龄45～70岁，平均(57.74±5.83)岁；病程2.5～10.2年，平均(6.33±1.59)年；对照组男性26例，女性24例，年龄46～72岁，平均(58.20±6.08)岁；病程2.3～10.6年，平均(5.99±1.83)年。纳入标准：均符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中T2DM诊断标准；空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)≥6.5%；均为单纯二甲双胍血糖控制未达标者；根据中国肥胖问题工作组标准，24.0≤体重指数<28.0为超重，体重指数≥28.0为肥胖。排除标准：1型糖尿病者；既往有达格列净药物过敏史者；性腺功能衰退、甲状腺功能减退等疾病所致继发性肥胖者；近6个月内有减肥或调脂药物服用史者；合并心脑肝肾等重要脏器器质性损害者；合并糖尿病急性并发症或感染者；精神行为紊乱者。2组性别、年龄和病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经过医院伦理委员会经审核评议同意。所有患者均知情同意且签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法 2组均予以健康宣教、饮食支持、运动指导等生活方式干预。在此基础上，对照组予以二甲双胍(merck serono limited，批准文号J20171052，规格500 mg)联合阿卡波糖(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20020202，规格50 mg)治疗。初期口服阿卡波糖50 mg/次，3次/d，逐渐增至100 mg/次；口服二甲双胍500 mg/次，3次/d。观察组予以二甲双胍联合达格列净[AstraZeneca AB，批准文号J20170040，规格：10mg(以C21H25ClO6计)]治疗。口服达格列净10 mg/次，1次/d，二甲双胍用法用量参照对照组。2组均持续治疗6个月。

1.2.2检测方法 (1)空腹取10 mL静脉血，1 200×g离心15 min(离心半径8 cm)，分离取血清，置于-70 ℃低温保存：①血糖、血脂：运用MODULE P800全自动生化分析仪测定FPG、2 hPG、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，严格按照瑞士罗氏公司提供的仪器及配套试剂盒说明书操作；通过HA-8160全自动糖化血红蛋白分析仪测定HbA1c，严格按照日本ARKRAY公司提供的仪器及配套试剂盒说明书操作；②脂肪调节、慢性炎症刺激：利用酶联免疫吸附试验检测Nesfatin-1、脂联素(serum adiponectin，APN)、内脂素(visfatin)、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)水平，严格按照福州奥研实验器材有限责任公司提供的试剂盒说明书操作；运用免疫比浊法测定C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，严格按照宁波普瑞柏生物技术有限公司提供的试剂盒说明书操作。(2)所有患者均禁食10 h后于次日早晨8∶00～9∶00空腹状态下测量体重、腰围等，计算腰臀比，同时采用螺旋CT检查测量脐平面内脏脂肪面积(visceral fat area,VA)。

1.2.3观察指标 观察2组治疗前、治疗3个月、6个月后血糖指标、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasismodel assessment-insulin resistance，HOMA-IR)、血脂指标、脂肪调节指标、腰围、腰臀比、体重、VA、慢性炎症刺激指标，并统计不良反应(腹胀、恶心、腹泻)发生率。其中HOMA-IR=FPG×空腹胰岛素/22.5。

1.3统计学方法 应用SPSS 12.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用重复测量方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组血糖指标和胰岛功能比较 观察组失访2例，对照组失访1例。2组不同时间点、组间、组间·时间点交互作用FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组血糖指标和胰岛功能比较

2.22组血脂指标比较 2组不同时间点、组间、组间·时间点交互作用TC、TG、HDL-C、LDL-C比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组血脂指标比较

2.32组脂肪调节指标比较 2组不同时间点、组间、组间·时间点交互作用Nesfatin-1、APN、Visfatin、Leptin、resistin比较差异有统计学意义(P<0.05)见表3。

表3 2组脂肪调节指标比较

2.42组腰围、腰臀比、体重、VA比较 2组不同时间点、组间、组间·时间点交互作用腰围、腰臀比、体重、VA比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组腰围、腰臀比、体重、VA比较

2.52组慢性炎症刺激指标比较 2组不同时间点、组间、组间·时间点交互作用CRP、IL-6、TNF-α、MCP-1比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组慢性炎症刺激指标比较

2.62组安全性比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组安全性比较

3 讨 论

研究认为，内脏脂肪通过大量游离脂肪酸，可损害胰岛β细胞功能，加重胰岛素抵抗，诱发高TG血症[8-9]。同时，与皮下脂肪比较，内脏脂肪可释放更多对代谢有害的脂肪因子。其中Nesfatin-1不仅能控制食欲，改善白色脂肪分布状况，还能提高外周组织对胰岛素的敏感度，避免胰岛β细胞功能损伤，朱亭等[10]研究认为，其可能是T2DM发生的保护因素。APN能诱导脂骨骼肌胰岛素受体酪氨酸磷酸化，提高胰岛素敏感度。Visfatin具有拟胰岛素功效，能诱导葡萄糖在脂肪细胞中转运[11]。Leptin可破坏正常脂肪-Leptin-胰岛脉冲反馈机制，引起高胰岛素血症[12]。resistin含量增加可导致血糖、血脂代谢紊乱，刺激胰岛素抵抗，参与T2DM发生、发展[13]。本研究创新性分析达格列净辅治二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者脂肪调节效应，发现观察组治疗3个月、6个月后Nesfatin-1、APN较对照组高，Visfatin、leptin、resistin较对照组低。说明达格列净能显著调节二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者内脏脂肪，可能与达格列净能抑制脂肪合成、促进APN生成、影响脂肪代谢过程有关。推测Nesfatin-1、APN、visfatin、leptin、resistin表达改善可能是患者减轻胰岛素抵抗、控制食欲、降低体重的重要因素，具体机制有待今后扩大样本量深入探讨。

同时，肥胖/超重型T2DM患者服用大剂量口服降糖药物联合治疗血糖控制不理想时，通常存在胰岛素抵抗加重、体重升高、低血糖等发生危险性，可进一步减弱胰岛β细胞功能，抵消患者降糖获益，最终形成恶性循环[14]。体重、腰围、腰臀比、VA均是临床评估肥胖的有效指标，其中体重主要反映全身性肥胖程度；腰围、腰臀比可评价腹部脂肪蓄积状况；VA与HOMA-IR存在正相关性，可体现腹部脂肪分布与胰岛功能损伤情况[15]。本研究通过对比研究可知，达格列净在控制二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者体重、腰臀比、VA方面优于阿卡波糖。Del Prato等[16]研究也证实，达格列净联合二甲双胍治疗T2DM，4年体重仍保持降低状态。这可能是由于达格列净降糖机制几乎不依赖于胰岛细胞功能，可有效排出已被吸收入血的葡萄糖，抑制人体内糖类再利用，维持能量负平衡，加快能量消耗，促进脂肪分解，限制患者食物摄入量，进而改善肥胖状态。

越来越多研究表明，胰岛素抵抗是一个慢性炎症持续过程[17-18]。CRP、IL-6、TNF-α、MCP-1均是慢性炎症的重要标志物，其中TNF-α可诱发脂肪组织胰岛素抵抗；IL-6、CRP均与HOMA-IR存在正相关性，可能参与胰岛素抵抗过程；MCP-1可加重巨噬细胞浸润，趋化脂肪组织，上调TNF-α表达。本研究数据表明，达格列净对减轻二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者慢性炎症刺激具有积极效应，这可能归因于达格列净能抑制血糖降低后糖基化终末产物生成，减弱炎性基因表达，进而降低炎性因子水平。此外，本研究结果显示，阿卡波糖、达格列净均能控制二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者血糖水平，但后者更能保护胰岛β细胞功能，调节血脂水平，考虑机制可能在于达格列净不仅可有效阻断肾脏葡萄糖重吸收，加快尿糖排出，缓解胰岛素抵抗，增强对胰岛素的敏感度，逆转胰岛功能损伤的恶性循环，还能增强机体糖脂代谢能力，减轻高脂状态，从而促进病情转归。进一步研究可知，达格列净辅治二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM，具有一定安全性。

综上所述，达格列净辅治在改善二甲双胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者血脂代谢、内脏脂肪、慢性炎症刺激方面具有良好效果，可有效缓解胰岛素抵抗，具有一定安全性，临床应用前景广阔。