预混胰岛素转换为德谷门冬双胰岛素治疗血糖控制未达标2 型糖尿病患者疗效观察

白进军 郭玉红 陈静 李振

2型糖尿病发病率在世界范围内呈逐年上升趋势[1，2]，2 型糖尿病患者占我国糖尿病患者总数的90%以上[3]。胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是目前公认的2型糖尿病发病的两个重要原因。临床中，2 型糖尿病患者一般以饮食控制联合规律运动为基础，配合口服降糖药物（OADs）进行治疗，但既往研究显示，随着2 型糖尿病病程延长，部分患者会出现胰岛β 细胞功能进一步降低，服用OADs 治疗的2 型糖尿病患者中仅部分患者血糖控制达标，仍有较多患者需要接受胰岛素治疗[4]。在接受胰岛素治疗的2 型糖尿病患者中，使用最多的为预混胰岛素，占比高达 65.5%[5]，其优点为可同时改善基础和餐时胰岛素分泌不足，既能有效控制空腹血糖，又能更好地降低餐后血糖[6]。此外，与基础+餐时胰岛素方案（每天3～4 次）相比，预混胰岛素方案在保证疗效的基础上减少了注射次数（每天2～3 次），提高了患者用药依从性，并降低了患者操作时出现错误的机率[7]。但目前预混胰岛素中基础胰岛素成分均为中效胰岛素（NPH），其仍有峰值，无法完全模拟生理性胰岛素的作用，在临床使用中存在血糖波动较大、达标率不高的缺点。理想的胰岛素制剂为更接近生理的胰岛素类似物，德谷门冬双胰岛素是新一代基础胰岛素类似物德谷胰岛素和速效胰岛素类似物门冬胰岛素组成的首个可溶性双胰岛素类似物，其基础成分德谷胰岛素的引入，能更好地模拟生理性胰岛素的作用，使血糖更平稳，低血糖发生率更低，效价更高。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2019 年9 月～2021 年10 月在我院住院的96 例使用预混胰岛素治疗血糖控制未达标2 型糖尿病患者，其中男56 例，女40 例，年龄36～68 岁，平均（48.2±8.7）岁，病程4～15 年，平均（7.8±2.3）年。

1.2 纳入标准符合1999 年世界卫生组织（WHO）的糖尿病诊断及分型标准[8]，确诊为2 型糖尿病；住院前使用预混胰岛素（临床上常用的预混人胰岛素及预混人胰岛素类似物，包括50R、30R、25R）±OADs 及GLP1 激动剂，经充分剂量调整血糖控制仍不达标（HbA1c≥7.5%）；预混胰岛素使用时间≥6 个月，剂量≥0.6U·kg-1·d-1；自愿参加本研究；神志清晰；临床资料完整。

1.3 排除标准年龄＜18 岁；不能自行注射胰岛素；T1DM 及妊娠期、哺乳期妇女；使用含有德谷胰岛素制剂；存在胰岛素过敏；存在肝肾功能严重不全；患有精神疾患、意识障碍；患有晚期癌症；患有糖尿病酮症酸中毒；患有法定传染病。

1.4 方法将符合纳入及排除标准的2 型糖尿病患者治疗中预混胰岛素转换为德谷门冬双胰岛素，不改变联用的OADs 及GLP1 激动剂用法剂量，一般以日等剂量转换，低血糖高风险患者降低10%～20%剂量，转换期间德谷门冬双胰岛素每日1 次治疗时，根据空腹血糖水平调整给药剂量，每日2 次治疗时，根据两主餐前血糖水平调整给药剂量，常规目标血糖水平4.4～7.0mmol/L。推荐使用2-0-2 简易调节方案进行剂量调节，即未达到目标血糖增加2U、达到目标血糖剂量不变、低于目标血糖减少2U，转换期7～14d，观察期12 周，观察期亦通过上述原则调整剂量。入院前1 周及观察期最后1 周连续3 天自我血糖监测（SMBG），每天监测早餐前后、午餐前后、晚餐前后、睡前、凌晨3:00 共8 点血糖，根据SMBG 计算目标血糖达标率（血糖为3.9～10mmol/L所占比例），日内血糖标准差（SDBG，反映日内血糖波动的指标，＜1.4mmol/L），低血糖发生率（SMBG＜3.9mmol/L 患者占总患者比例）。同时对患者胰岛素转换前后一般情况及生化指标进行监测，评价胰岛素转换的疗效。

1.5 统计学分析采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料用%表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

胰岛素转换后患者HbA1c 进一步下降，由转换前（8.33±0.47）%下降至转换后（6.80±0.35）%，差异有统计学意义（P＜0.05），胰岛素转换后HbA1c 均下降至7.5%以下，其中血糖达标率（HbA1c＜7.0%）达72.2%，高于我国2 型糖尿病血糖达标率39.7%[4]，血糖良好率（HbA1c＜6.5%）为27.78%。胰岛素使用量由转换前（53.06±13.99）U/d 下降至转换后（42.44±11.08）U/d，差异有统计学意义（P＜0.05），转换后胰岛素日使用量减少约20%。胰岛素注射次数由转换前（2.30±0.57）次/d 下降至转换后（1.65±0.49）次/d，差异有统计学意义（P＜0.05）。胰岛素转换后体质指数（BMI）、血甘油三酯（TG）有所下降，但差异无统计学意义（P＞0.05)。胰岛素转换后血低密度脂蛋白（LDL-C）、尿微量白蛋白与肌酐比值（ACR）、血同型半胱氨酸（HCY）、空腹血糖（FBG）、餐后2h 血糖（2hPG）下降，差异均有统计学意义，见表1。

表1 胰岛素转换前后相关指标比较（±s）

表1 胰岛素转换前后相关指标比较（±s）

胰岛素转换前目标血糖（3.9～10.0mmol/L）达标率为8.33%，转换后为79.17%，差异有统计学意义（P＜0.05）；胰岛素转换前SDBG 为2.75mmol/L（＞1.4mmol/L），转换后为1.16mmol/L（＜1.4mmol/L），转换后SDBG 明显下降（P＜0.05）。胰岛素转换前低血糖发生率为8.16%，转换后为2.04%，转换后低血糖发生率明显降低（P＜0.05）。

3 讨论

2017 年国际糖尿病联盟（IDF）报道，全球约有4.25 亿成人患糖尿病，预计到2045 年，全球糖尿病患者将会增至6.29 亿[9]，将给世界的经济发展和医疗卫生带来沉重负担，而我国糖尿病患病率更是高达11.6%，患者人数达1.14 亿，血糖控制达标率只有39.7%[4]。虽然目前治疗2 型糖尿病的方法较多，但随着2 型糖尿病病程的延长，越来越多的患者需要使用胰岛素，其中预混胰岛素使用占多数，然而即使使用预混胰岛素联合其他降糖药物仍有大部分患者血糖不达标。本研究对使用预混胰岛素治疗血糖控制未达标2 型糖尿病患者进行胰岛素转换，均转换为德谷门冬双胰岛素，结果显示胰岛素转换后患者HbA1c 进一步下降，均下降至7.5%以下，且血糖达标率（HbA1c＜7.0%）达72.22%，同时胰岛素转换后FBG 下降至（6.58±0.86）mmol/L，2hPG下降至（8.37±0.90）mmol/L，在HbA1c 下降的同时，空腹及餐后血糖均下降，同时胰岛素日使用量减少约20%，日注射次数下降，且胰岛素转换后目标血糖（3.9～10.0mmol/L）达标率达79.17%，SDBG 低至1.16mmol/L，低血糖发生率下降，转换后胰岛素效价更高，低血糖发生率更低，血糖波动更小，同时患者使用更方便，依从性更高。可能原因为预混胰岛素中基础成分与餐时成分效应叠加，因此导致不理想的、延长的降糖作用，即“肩效应”，容易诱发血糖波动[10]，需要患者相对固定三餐用餐时间，且“肩效应”可能出现餐前或夜间低血糖，在使用时血糖波动仍会较大，从而影响达标率。

德谷门冬双胰岛素是首个可溶性双胰岛素制剂，含70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素。德谷门冬双胰岛素中的基础成分德谷胰岛素可在皮下注射后形成稳定的可溶性多六聚体储库，德谷胰岛素单体逐渐从储库分离，持续缓慢地进入循环系统，并通过脂肪酸侧链与白蛋白可逆性结合，发挥超长效、平稳的降糖作用[11]。作为基础胰岛素，德谷胰岛素几乎无峰值，能更好地模拟人生理胰岛素分泌。餐时成分门冬胰岛素在注射后以单体形式被迅速吸收入血，提供餐时胰岛素的降糖作用。两种活性成分在溶液中保持独立的化学稳定性，皮下注射后维持各自的药代动力学作用，兼顾空腹血糖和餐后血糖控制，血糖水平更平稳，低血糖风险更小。同时胰岛素转换后血LDL-C、尿ACR、血HCY均有明显下降，考虑为血糖水平下降、平稳使机体代谢好转，虽然BMI 及血TG 有所下降，但差异无统计学意义，下降原因可能与胰岛素用量减少、血糖波动减小使额外加餐减少有关。因此，临床上使用预混胰岛素的患者，如在充分剂量调整后血糖控制仍未达标，且不愿改为餐时+基础胰岛素，可转换为德谷门冬双胰岛素治疗。