妊娠早期甲状腺过氧化物酶抗体阳性对不良妊娠结局的影响

曾欢英 韩泽平 刘育娜 赵国斌

甲状腺自身免疫性疾病在育龄期女性中较常见，甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是最常见、影响最大的抗甲状腺自身免疫性抗体之一。在既往研究中提示TPOAb阳性更容易发生在受孕困难或者复发性流产的患者中[1]。TPOAb 阳性的患者发生不良妊娠结局，包括早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、羊水过多、甲状腺疾病等的风险增加[2～4]。但这些结论也存在一些争议，如一项较大规模的病例研究认为TPOAb 阳性与妊娠期糖尿病的发生无明显相关性[5]，有一项高质量的Meta 分析认为TPOAb 阳性与妊娠期高血压及子痫前期无明显相关性[6]。甲状腺过氧化物酶（TPO）是参与甲状腺激素合成的主要的酶，受到促甲状腺激素（TSH）的刺激，TPOAb抑制了TPO 的功能，也是导致甲状腺炎的原因之一。TPOAb 主要是由浸润甲状腺的淋巴细胞产生，通过激活补体系统和细胞毒性来损伤甲状腺细胞。然而目前的研究认为TPOAb 对甲状腺的破坏没有起到非常显著的作用[7]。本研究主要探讨妊娠早期TPOAb 阳性对不良妊娠结局的影响及相关因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2021 年1 月1 日～12 月31 日于我院住院分娩并于孕早期已在我院检验科抽血查TPOAb 的孕妇，排除妊娠前有2 型糖尿病、慢性高血压、甲状腺功能异常的孕妇后，共入选934 例，孕妇年龄18～47 岁，其中TPOAb 阳性（TPOAb ≥34 IU/ml，阳性组）孕妇157 例，TPOAb 阴性（TPOAb＜34 IU/ml，阴 性 组）孕 妇777 例。TPOAb 阳 性 组 与TPOAb 阴性组患者平均年龄比较[（29.80±4.08）岁vs（29.20±4.42）岁]，差异无统计学意义（P＞0.05）。TPOAb 阳性组内又分为并发症组（n=74）和无并发症组（对照组，n=83），并发症包括甲状腺功能减退（临床甲减、亚临床甲减）、甲亢、妊娠期糖尿病、重度子痫前期、早产、胎儿宫内生长受限（FGR）、羊水过少、产后出血。根据2019 年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[8]，所有孕早期检查发现TPOAb 阳性且TSH＞2.5mU/L 的孕妇或者无论TPOAb 阳性与否，只要TSH＞4.0mU/L 的孕妇均需至内分泌专科会诊后给予左旋甲状腺素（L-T4）进行治疗，并定期复查甲状腺功能。

1.2 方法抽取空腹静脉血3ml 于普通干管待凝固后，以3500r/min 离心5min 分离血清待测，如血样未及时检测则放置冰箱（-20℃）内保存。

1.3 仪器及试剂使用罗氏全自动化学发光分析仪（Cobas e 601）及相关配套试剂，并根据仪器日常维护说明书进行定期维护，样本测试及质量控制需规范操作。采用全自动电化学发光法检测孕妇血清TPOAb，TPOAb≥34 IU/ml 为阳性，TPOAb＜34 IU/ml为阴性。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，符合正态分布的计量资料采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验。计数资料采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠并发症发生率比较TPOAb 阳性组总并发症发生率大于TPOAb 阴性组（P＜0.05），有部分孕妇患有两种以上并发症。两组孕妇甲状腺功能异常、早产、FGR、重度子痫前期的发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），妊娠期糖尿病（GDM）、羊水过少、产后出血的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组妊娠相关并发症发生率比较[n（%）]

2.2 TPOAb 阳性组内相关指标比较并发症组与对照组孕早期TPOAb 滴度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。并发症组TSH 的平均水平高于对照组，FT4 水平及新生儿体重低于对照组，但两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 TPOAb 阳性组内相关指标比较

2.3 不同TSH 水平患者并发症发生率比较将TSH＞0.1mU/L的受试者根据TSH水平，将TSH 0.1～2.5 mU/L 设为A 组（n=688），TSH 2.5～ 4.0mU/L 设为B 组（n=112），TSH＞4.0mU/L 设为C 组（n=41），A 组与B 组并发症发生率（34.74% vs 37.50%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.322，P=0.57），A 组与C 组（34.74% vs 65.85%）比较，差异有统计学意义（χ2=16.16，P=0.000），B组与C 组（37.50% vs 65.85%）比较，差异有统计学意义（χ2=9.74，P=0.002），三组并发症发生率比较，差异有统计学意义（χ2=16.18，P=0.000），表明当孕妇TSH＞ 4.0mU/L 时，妊娠相关并发症的发生率明显增加。

3 讨论

尽管TPOAb 阳性与不良妊娠结局有关，但其病理机制仍不完全清楚。第一种假设理论是TPOAb 阳性不是直接与妊娠丢失有关，而是可能代表患者潜在的自身免疫的失衡。自身免疫的失衡反过来提示机体有更大的可能性来排斥胚胎[9]。第二种假设理论是尽管患者临床的甲状腺功能正常，但存在甲状腺自身免疫性疾病，可能反映出甲状腺应对妊娠期甲状腺素需求的增加储备能力的不足[10]。第三种假设理论是年龄的增加与TPOAb 滴度的增加具有相关性，可能年龄本身就是不良妊娠结局的危险因素，而并不是TPOAb 导致的[11]。

本研究中TPOAb 阳性孕妇甲状腺功能减退发生率明显高于TPOAb 阴性孕妇，差异有统计学意义。Lin 等[12]研究发现孕早期TPOAb 阳性孕妇TSH 升高风险增加3～4 倍；TPOAb 阳性最直接损伤的是甲状腺激素的合成，从而影响甲状腺功能，与甲亢、甲减、甲状腺炎均存在相关性。而甲状腺功能损伤可能进一步导致其他并发症。

本研究中TPOAb 阳性组与阴性组孕妇年龄比较，差异无统计学意义。TPOAb 阳性组妊娠相关并发症发生率高于阴性组，两组早产、重度子痫前期、FGR 比较,差异有统计学意义。TPOAb 阳性组内并发症组孕早期TSH 浓度高于对照组，FT4 低于对照组，提示TPOAb 阳性合并TSH 偏高虽然经过规范治疗后孕中晚期甲状腺功能基本正常，但发生妊娠相关并发症的风险仍然增高。

有研究显示TPOAb 滴度的升高与GDM 的发生存在相关性，Huang 等[13]研究表明单独TPOAb阳性就可以提高GDM 发生风险，且不受TSH 和FT4 影响。Ying 等[14]报道无论是单独TPOAb 阳性或TPOAb 阳性伴有TSH 水平升高或者TPOAb 阴性但TSH 水平升高，GDM 发生风险均高于TPOAb 阴性且TSH 在正常范围内的孕妇。Karakosta 等[15]的研究表明，孕早期TPOAb 阳性且TSH 升高孕妇发生GDM 风险更高。但一项大型队列研究（n=1 193）显示孕早期TPOAb 阳性在排除年龄及孕前体重的影响因素后与GDM 发生无明显相关性[5]。2022 年针对中国人群的一项大型回顾性队列研究提示妊娠早期无论是处于低值（2.5%）或高值（97.5%）的FT4 或者不同的TSH 浓度伴有TPOAb 阳性或者阴性均与GDM 发生无明显相关性[16]。本研究中，TPOAb 阳性组与阴性组GDM 发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.510，P=0.220）。因此，暂不能确定TPOAb 阳性与GDM 的关系，有待于进一步研究。

在一项汇集了19 项前瞻性研究，研究人数为47045 例的Meta 分析中发现即使没有甲状腺功能低下，亚临床甲减、单纯低甲状腺素血症、TPOAb阳性妊娠早产的风险均高于甲状腺功能正常且TPOAb 阴性的孕妇[17]。本研究中，TPOAb 阳性的孕妇早产发生率高于TPOAb 阴性孕妇，与既往研究[17]结果类似，TPOAb 阳性孕妇需要特别关注早产的发生，尤其是胎膜早破。

有研究提示TPOAb 阳性的孕妇可能与妊娠期高血压疾病有关，在FT4 降低，TSH 升高，且TPOAb阳性的情况下，子痫前期的发生风险增加[18]。一项高质量的Meta 分析提示TPOAb 与妊娠期高血压或者子痫前期具有相关性，但是排除甲状腺功能异常后未发现明显相关性[6]。本研究中TPOAb 阳性组孕妇重度子痫前期发生率高于阴性组，差异有统计学意义，提示治疗甲状腺功能异常对于降低妊娠期高血压疾病的发生风险具有重要的临床意义。

关于TPOAb 的滴度与妊娠相关并发症的相关性研究较少，Inagaki 等[19]研究提示在辅助生殖人群中流产组TPOAb 抗体滴度明显高于可继续妊娠至分娩组，推测是由于TPOAb 阳性患者对妊娠期甲状腺素需求改变应答不足所致。Okuroglu 等[20]研究发现TPOAb 阳性的甲状腺功能减低患者使用L-T4 的剂量明显高于TPOAb 阴性者，且呈正相关，提示TPOAb 阳性者甲状腺分泌甲状腺素的潜能受到影响，且滴度越高影响越大。而在TPOAb 阳性且TSH＞2.5mU/L 的人群中使用L-T4 进行治疗后与TPOAb 阴性且TSH＞2.5mU/L 的人群相比发现，两组流产率比较，差异无统计学意义，也提示L-T4治疗的意义[19]。本研究中，妊娠并发症组及无并发症组TPOAb 滴度比较，差异无统计学意义，提示TPOAb 阳性对妊娠并发症的影响还涉及到多种因素，如TSH 的水平，是否有L-T4 治疗等。

本研究中，根据孕妇TSH 水平分组后比较发现，A 组与B 组妊娠并发症发生率相比，差异无统计学意义，而A 组与C 组，B 组与C 组相比差异均有统计学意义，提示孕早期TSH 水平越高，甲状腺基础功能越差。一项Meta 分析提示TSH 大于妊娠特异参考值范围的上限或者大于4.0mU/L，明显增加了不良妊娠结局的发生风险，如果合并有TPOAb阳性则进一步增加了流产风险[21]。

本研究中，虽然TSH＞4.0mU/L 的孕妇孕期均给予补充L-T4 治疗，但妊娠相关并发症发生率比TSH 较低组明显升高，TSH＞ 4.0mU/L 无论TPOAb是阴性或阳性对于不良妊娠结局的发生均有较大的预测意义，尤其是子痫前期、早产及FGR。

总之，TPOAb 阳性的孕妇妊娠相关并发症的发生风险增加，易导致妊娠期甲状腺功能异常，早产、FGR、重度子痫前期等不良妊娠结局发生率较高。孕早期当TSH＞4.0mU/L 时即使经过治疗也还是会增加妊娠相关并发症的发生风险。因此临床上应引起高度重视并及早干预，避免发生不良妊娠结局。