脉管癌栓与不同分子分型乳腺癌术后复发的关系

柴晓楠 张强 刘景超 任潇毅

乳腺癌是女性最常见的癌症之一[1]。在全球范围内，乳腺癌约占女性癌症的 30%，死亡人数占发病人数的15%，其中90%患者的死亡归因于复发和转移[2，3]。因此，探讨乳腺癌复发的危险因素是预防死亡的重要措施之一。乳腺癌细胞主要通过血管和淋巴管向远处扩散，脉管癌栓是乳腺癌细胞侵犯淋巴管或血管的一种病理表现，即在光学显微镜下扁平的内皮细胞围绕层的间隙中看到至少一簇肿瘤细胞[4，5]。有研究表明，脉管癌栓是乳腺癌的不良预后因素，但鲜有文献报道脉管癌栓对不同分子分型乳腺癌复发的影响。本研究通过回顾性分析196 例乳腺癌患者的临床病理资料，探讨脉管癌栓与不同分子分型乳腺癌术后复发的关系，以期为临床采取合适的预防和干预措施提供新思路。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集我院乳腺外科2016 年1 月1日～2017 年6 月1 日收治的浸润性乳腺癌患者196例。纳入标准：①行乳腺癌改良根治术、乳腺癌保乳手术+腋窝淋巴结清扫术或乳房单纯切除+前哨淋巴结活检；②常规组织病理及免疫组织化学法检测证实为浸润性乳腺癌；③术后均按照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》行后续治疗；④脉管癌栓均由病理科医师采用免疫组织化学法检出；⑤随访资料完整。排除标准：①既往乳腺肿瘤病史及其他部位原发肿瘤；②术前行辅助治疗；③男性乳腺癌；④临床资料不完全。

1.2 方法收集患者的年龄、绝经情况、肿瘤位置、CK5/6 状态、分子分型、肿瘤长径、淋巴结转移情况、组织学分级、pTNM 分期等临床病理资料。按照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2021 年版）[6]将患者分为Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 阳型、三阴型乳腺癌。pTNM 分期参照《NCCN 乳腺癌临床实践指南》[7]的分期标准。

1.3 随访患者术后第1 天为随访开始时间，2022年6 月1 日为随访截止日期，采用门诊、住院复查、电话等相结合的方式进行随访。无病生存时间（Disease free survival，DFS）:从随访开始至疾病复发转移的时间。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 统计软件进行医学统计学分析。计数资料用百分数表示，采用χ2检验，对临床病理特征进行单因素分析；采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验验证组间复发率差异，多因素分析采用Cox 比例风险模型，检验水准α=0.05。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料本研究纳入196 例乳腺癌患者，均为女性，年龄31～76 岁，中位年龄51 岁，其中＜40 岁（年轻女性乳腺癌患者）24 例，≥40 岁172 例；脉管癌栓阳性70 例，阴性126 例；乳腺癌分子分型：Luminal A 型36 例，Luminal B 型108 例，Her-2 阳型18 例，三阴型34 例；复发54 例，无复发142 例。见表1。

2.2 脉管癌栓与乳腺癌患者临床病理特征的关系根据是否有脉管癌栓分为脉管癌栓阳性组和脉管癌栓阴性组，检出率分别为35.7%和64.3%。结果显示：脉管癌栓阳性表达与年龄、乳腺癌分子分型、肿瘤长径、淋巴结转移情况、组织学分级、pTNM 分期有关，差异有统计学意义（P＜0.05）；脉管癌栓阳性表达与肿瘤位置、是否绝经、CK5/6 状态无关，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 脉管癌栓与临床病理特征之间的关系

续表1

2.3 Kaplan-Meier 单因素分析根据乳腺癌患者5 年内是否复发分为复发组和无复发组，分别为54例（27.6%）和142 例（72.4%）。将与复发时间相关的临床病理特征应用Kaplan-Meier 进行单因素分析，结果显示：复发与年龄、淋巴结转移情况、pTNM分期、脉管癌栓状态、分子分型有关（P＜0.05）；复发与肿瘤长径、组织学分级无关（P＞0.05）。见表2。

表2 复发患者临床病理特征的Kaplan-Meier 单因素分析

2.4 Cox 比例回归多因素分析将年龄、淋巴结转移情况、pTNM 分期、脉管癌栓状态、乳腺癌分子分型单因素Kaplan-Meier 有意义的临床病理指标纳入Cox 回归分析，结果提示：年龄、脉管癌栓阳性、分子分型是影响乳腺癌患者复发的的独立因素（P＜0.05）。见表3。

表3 复发患者临床病理特征的Cox 比例回归多因素分析

2.5 不同分子分型和脉管癌栓状态患者的复发率比较在Luminal A 型乳腺癌中，脉管癌栓阳性复发率为20.0%（1/5），脉管癌栓阴性的复发率为6.5%（2/31），两者差异无统计学意义（P＞0.05）；在Luminal B 型乳腺癌中，脉管癌栓阳性复发率为57.9%（22/38），脉管癌栓阴性复发率为14.3%（10/70），两者差异有统计学意义（P＜0.05）。在Her-2 阳型乳腺癌中，脉管癌栓阳性复发率为14.3%（1/7），脉管癌栓阴性复发率为9.1%（1/11），两者差异无统计学意义（P＞0.05）；在三阴型乳腺癌中，脉管癌栓阳性复发率为80.0%（16/20），脉管癌栓阴性复发率为7.1%（1/14），两者差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1 脉管癌栓状态生存曲线图

3 讨论

乳腺癌术后复发是乳腺癌患者死亡的主要原因。由于新生的淋巴管起源于原发肿瘤附近的淋巴管，因此，脉管癌栓易通过新生淋巴管向区域淋巴结的迁移为乳腺癌细胞扩散到区域淋巴结提供了初始运输途径，为乳腺癌的复发提供了基础[8～10]。乳腺癌是一种异质性疾病，具有多种分子分型，不同分子分型可能具有不同的生物学行为、治疗反应和预后[11]。为明确脉管癌栓与不同分子分型乳腺癌复发的关系，本研究回顾性分析196 例乳腺癌患者的临床病理资料，结果显示：年龄、脉管癌栓状态、分子分型是影响乳腺癌患者复发的独立危险因素；其中在Luminal B 型、三阴型乳腺癌中脉管癌栓阳性与乳腺癌的复发差异有统计学意义。

本研究表明，在全组患者中脉管癌栓的阳性表达率为35.7%，其中年龄、分子分型、肿瘤长径、淋巴结转移情况、组织学分级、pTNM 分期可作为脉管癌栓阳性的预测因子。Nishimura 等[12]研究表明，浸润性乳腺癌脉管癌栓阳性表达率为29.2%，低于本研究（35.7%）。这可能与人种差异、纳入标准不同、免疫组化检测技术及判读差异有关。Song 等[13]研究显示，脉管癌栓的表达与年龄、组织学分级、肿瘤直径相关，与本研究一致。然而，在淋巴结转移情况方面上述研究以淋巴结转移1 个、2 个、3 个及≥4 个分为4 组，其中脉管癌栓表达与淋巴结转移≥4 个相关。与本研究以有无淋巴结转移相比，此研究更加精确地反映出脉管癌栓与淋巴结转移情况的关系。但本研究还发现，乳腺癌患者的分子分型和pTNM 分期也与是否有脉管癌栓相关，这与Houvenaeghel 等[14]的研究一致。总之，明确脉管癌栓的高危因素可以帮助介于脉管癌栓阴性与阳性之间的乳腺癌患者明确脉管癌栓的状态，必要时再次行免疫组化判断脉管癌栓状态。

有研究表明，脉管癌栓阳性与乳腺癌的复发和转移有关，是恶性肿瘤患者的不良预后因素[15～17]。据报道，乳腺癌患者的5 年DFS 与脉管癌栓的状态、年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移相关[13]。其中淋巴结转移、脉管癌栓阳性及组织学分级I 级以上为复发的独立高危因素。而在本研究中发现年龄、脉管癌栓状态、分子分型是乳腺癌患者5 年DFS 不良预后的独立高危因素。与上述报道相符。但在本研究中，肿瘤长径和组织学分级与患者5 年DFS 不良预后无关，更不是独立影响因素。其原因可能是绝大多数研究对象术后均行化疗、放疗及靶向治疗，从而降低了复发风险。此外，年龄＜40 岁是患者5 年DFS 的独立复发因素，与上述报道相矛盾，但与Yang 等[17]观点一致。这可能与样本量较少有关，需扩大样本量进一步研究。本研究还发现，在不同的分子分型中，Luminal B 型乳腺癌脉管癌栓阳性和阴性患者的5 年复发率分别为57.9%和14.3%，在三阴型乳腺癌中，脉管癌栓阳性和阴性患者的5 年复发率分别为80.0%和7.1%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。因此，我们应该重视脉管癌栓阳性的年轻Luminal B 型或三阴型乳腺癌患者，并建议对其积极随访，以便于及时发现是否复发。但本研究为单中心研究，样本量较小，存在选择性偏倚，在Her-2 阳型乳腺癌患者中，脉管癌栓阳性和阴性的5 年复发率差异无统计学意义，这可能与样本量的局限性有关。以后可进行多中心、大样本的进一步研究。

综上所述，在乳腺癌中，脉管癌栓阳性与乳腺癌的复发有关，其中脉管癌栓为阳性的年轻Luminal B型或三阴型乳腺癌患者更易复发。因此，存在以上因素的患者需考虑其复发的可能更大，需缩短患者复查时间，从而对为优化个体化治疗提供一定的依据。