帕金森病的深脑刺激（DBS）治疗

2023-01-27杨雨昕李桂法康新江

内江科技 2022年2期

杨雨昕李桂法康新江

①聊城大学生命科学学院 ②山东省冠县公安局刑警大队法医科

在帕金森病药物治疗疗效不佳或无效时，深脑刺激作为帕金森病的另外一种治疗方式，可以对帕金森病起到很好的缓解作用。虽然深脑刺激治疗帕金森病具有较好的疗效，但在刺激核团的选择和治疗时间的选择仍存在争议，而且治疗后会产生副作用等问题。本文综述了深脑刺激治疗帕金森病的机制、治疗过程中存在的问题及治疗中亟待解决的问题。

帕金森病是仅次于阿尔兹海默症的第二大神经退行性疾病，65岁以上老年人发病率达到1.7%，80岁以上老年人的发病率高达10%。因此，帕金森病的治疗不仅是一个严峻的医学问题，还是一个严重的社会问题。目前，帕金森病最主要的治疗方法是通过药物进行治疗，例如左旋多巴、金刚烷胺等。当药物治疗出现“开关”现象或疗效不佳时，就需要改变治疗方式。深脑刺激是其中一种替代治疗方式。2002年，美国食品药品管理局（FDA）批准DBS作为一种改善帕金森症状的辅助治疗手段用于帕金森病的治疗。但是对于病人的选择上有一定的标准，对左旋多巴有响应，出现颤抖、开关现象和运动障碍的病人，DBS最有可能改善其症状。然而，对于出现步态、平衡和语言损害的病人，DBS有可能加重其症状。只有那些多种药物治疗无效的帕金森病人，才应该考虑进行DBS治疗。

1 深脑刺激治疗帕金森病机制

在19世纪80年代，Benabid等发表研究通过慢性、高频电刺激丘脑的腹侧中间核团可以有效改善帕金森病人的药物难治性震颤，这预示了深脑刺激（deep brain stimulation，DBS）时代的来临。以前是通过实施丘脑损毁术对帕金森病进行手术治疗。由于通过丘脑DBS刺激能够最大程度减轻帕金森病人震颤症状和减轻治疗的副作用，而且双侧DBS刺激比双侧丘脑损毁术要更加安全。因此，丘脑DBS刺激已经完全取代了丘脑损毁术。

DBS是将一个或多个刺激电极通过外科手术的方式植入到大脑特定的区域。刺激电极和脉冲发生器相连，脉冲发生器发出的电脉冲通过刺激电极调节植入区域紊乱的神经传导信号。一般情况下，在刺激电极植入后，刺激发生器在2.0～5.0伏电压下发出波宽为60～120微秒的高频（130～185赫兹）电脉冲对植入电极的脑区进行刺激。有报道，帕金森病人经过DBS治疗，能持续改善临床症状至少十年[1]。DBS通过植入的刺激电极作用于临近的细胞和神经纤维，抑制细胞和兴奋神经纤维[2]。这种治疗可以影响到多个丘脑皮层回路，下游的传导通路和其他脑结构。DBS通过改变基底神经节单个神经元的动作电位的发放和节律来发挥治疗作用[3]，发出的电流还可作用于突触，促进胶质细胞钙波的释放和神经递质的局部释放[4]。除此之外，这种治疗还能够增加血液流动和促进神经再生[5]。所有的这些作用发生在一个大的神经网络，并不局限于刺激电场周围的神经元胞体及其轴突。

2 深脑刺激时核团的选择

PD病人的临床异质性使得DBS治疗靶点的选择更加复杂化。影响靶点选择的因素包括运动徐缓和肌张力障碍的主导性、将来认知或精神并发症发生的风险、术前左旋多巴需求等[6]。目前还没有明确客观的数据来指导DBS治疗PD时如何选择合适的靶点，更多医生倾向于对于不同PD病人根据实际情况选择特定的DBS治疗靶点。随着DBS研究的深入，发现了比刺激丘脑腹侧中间核团更为有效的DBS治疗核团。目前，对于帕金森病进行DBS治疗有两个最常用的治疗脑区：下丘脑核（STN）和苍白球的内侧区（GPi）。这两个区域属于基底核，是帕金森病发生时最常受到影响到的区域。双侧STN区DBS治疗首先在三个帕金森病人中取得了成效[7]，随后在开放标签实验（open-labeltrails）和随机实验中得到了进一步的验证[8-9]。在短期随访实验中发现STN区DBS刺激治疗比传统的药物治疗更为有效。同时进行的GPi区DBS刺激也可以改善帕金森病人的运动功能。一个大型随机对照试验通过选择STN或GPi作为治疗靶点，对DBS治疗结果进行比较。这个研究发现，对PD病人的STN进行刺激后，对左旋多巴的服用剂量减少。但PD病人的视觉运动、抑郁症状出现恶化；认知功能较术前有轻微的降低[6]：痴呆评分量表和语言学习测试评分降低（认知功能评价通过Mattis痴呆评分量表和霍普金斯语言测试）。当时这些发现表明以GPi作为治疗靶点对认知和精神造成的损害较小，但如果以降低药物的使用剂量为需求，那么以STN为靶点效果会更好。更长时期的跟踪研究对此结论提出了质疑，以STN为靶点和以GPi为靶点治疗PD是否存在区别。除STN和GPi外，以运动相关脑干核团，例如脑桥脚核作为DBS治疗靶点，对一些PD病人的症状也出现了改善。然而，多个随机对照试验中的结果也是不同的[6,10]。

3 深脑刺激时间的选择

传统上，DBS主要应用于中期和晚期出现运动并发症的PD病人，很多考虑使用DBS治疗的病人诊断出PD已至少10年。DBS治疗较晚造成的后果是刺激电极植入时患者年龄较大和需要很长的时间通过药物调整来解决刺激反应性症状。前者可能的影响是导致患者虚弱和并发症增加；后者可能的影响是需要更多药物调整和产生药物相关的副反应。这些现象和小规模的前瞻性研究促使了早期帕金森病深脑刺激对照研究的完成[11]。这是一个由研究者发起的、多个研究中心参与的、具有平行组的前瞻性研究。对具有4年以上运动并发症的PD患者进行DBS治疗。实验对象的平均年龄为52岁（18～60岁之间），平均病期为7.5年。对患者进行了2年的随访并采用盲法分析，并且两组遵循标准的药物治疗。研究结果表明，采用DBS组的病人改善了运动并发症和提高了日常的生活质量，减少了左旋多巴诱导的运动徐缓，增加了良好运动的时间。并且还得到后续研究进一步支持。

尽管早期帕金森病深脑刺激对照研究提供的临床数据支持在PD相关运动并发症出现后早期进行DBS治疗，但早期神经刺激对PD疾病发展进程的影响仍不清楚。临床前研究显示STN电刺激对黑质具有保护作用[12]。临床前研究比较了理想药物治疗（ODT）和理想药物治疗联合深脑刺激（ODT+DBS）[13]。招募的病人年龄在50～75岁之间，接受药物治疗在6个月到4年之间，并且这些病人没有出现运动徐缓或其他运动波动。在研究过程中，所有病人在开始时和间隔6个月后接受为时一周的住院观察后，30个招募来的帕金森病人有28个被纳入研究。在ODT+DBS组对药物的需求减少。实验预期的是在给与早期DBS刺激后，两组间的帕金森综合评分量表总分（UPDRStotal）和帕金森综合评分量表第三部分（UPDRS-III）得分没有区别。然而，在后续详细的分析中发现，与ODT+DBS组相比，ODT组的UPDRSIII的静止性震颤的分项分数恶化，受静止性震颤影响的肢体范围增加。这些研究结果为即将到来的由FDA批准的大规模研究STN刺激作为帕金森病修饰治疗的潜在可能性提供了基础。

4 深脑刺激产生的副作用

进行DBS治疗时，将电极植入大脑时最大的顾虑是电极植入后造成的感染和出血。据报道，DBS治疗后由于感染需要进一步手术的概率为1.2%～15.2%[14]。如发生感染，通常来说需要将植入的电极进行移除，在重新移植前还需要一段时间的抗感染治疗。有文献报道，电极植入后，颅内出血发生的概率为5.0%，出血造成的永久性的功能损害或死亡达到1.1%[15]。植入电极后造成癫痫达到2.4%[16]。进行DBS可以对神经和神经心理上造成大范围不良影响。DBS对神经方面造成的不良影响包括：认知障碍、记忆缺陷、语言困难、平衡失调、吞咽困难以及运动和感觉困难。心理上的不良影响包括：狂躁、忧郁、冷漠、焦虑及产生自杀念头[17]。Meta分析中揭示，DBS造成的最常见的认知不良效应是语言流畅度下降[18]。

5 深脑刺激亟待解决的问题

进行DBS还有几个问题亟待解决。一个最重要的问题就是在对帕金森病人进行治疗时，在帕金森病的什么阶段进行DBS治疗。为了回答这个问题，在权衡DBS的利弊后，就有必要对什么时候进行DBS治疗制定一个实用性的标准。以往的研究表明进行DBS的合理年龄应该是70岁以后，但目前研究证明对出现帕金森病运动并发症的患者及早进行DBS治疗可以减少药物的服用剂量，减少左旋多巴诱导的运动徐缓等副作用，同时还能改善UPDRS-III的评分。所以需要对DBS治疗制定一个实用性的标准。对帕金森病进行DBS常选择的两个核团分别是下丘脑核与苍白球的内侧，选择哪一个核团进行刺激疗效较好，目前还没有明确的答案。在最近的随机试验中表明，无论是刺激下丘脑核还是刺激苍白球的内侧，对于帕金森病运动功能改善上两者没有区别[19]。但是在长期的随访试验中发现，刺激下丘脑比刺激苍白球内侧会造成认知功能更快的下降[20]，还需要进一步的研究进行证实。另一个未解决的问题是治疗时是单侧刺激还是双侧刺激，哪种对帕金森病的运动症状改善更好。一次手术中在双侧植入刺激电极或许会对帕金森病有更好的改善。如果有临床要求，也可分次对电极进行植入。然而，双侧DBS更有可能会引起术后精神障碍、语言障碍和认知障碍等并发症，而且有研究表明双侧DBS的改善效果并不比单侧DBS好。