加强密切接触者筛查工作提高结核病患者发现水平

李蒙 陈闯 高谦

虽然近些年全球结核病报告发病率持续下降，但其下降速度缓慢，与世界卫生组织(World Health Organization，WHO)终止结核病策略(WHO End TB Strategy)制定的目标之间存在巨大差距[1]。据估计，全球每年有将近1/3的结核病患者未被诊断[2]。因此，主动发现患者成为终止结核病的核心策略之一[3]。新型冠状病毒肺炎疫情使我们进一步深刻认识到密切接触者筛查在传染病防控中的重要性。虽然密切接触者筛查已成为我国结核病防控的常规工作，但相较于国外，我国结核病患者密切接触者筛查的效果不尽如人意。本文基于笔者最新的工作，谨对国内结核病患者密切接触者筛查现状和存在的问题提出一些拙见。

一、密切接触者是结核病高危人群

结核病患者密切接触者的发病风险一直都是研究的热点。最新的系统综述对2011—2019年发表在英文学术期刊上的有关结核病患者密切接触者的244项研究进行了整理和分析，发现密切接触者活动性肺结核的患病率为3.6%(95%CI：3.3%～4.0%)[4]。张家泳等[5]对2005—2016年国内学者发表的18项研究进行了综述，发现密切接触者活动性肺结核的患病率为3.58%(95%CI：3.24%～3.96%)。最近，张慧等[6]在我国东部、中部和西部10个省开展的共纳入30多万人的基于社区的重点人群肺结核主动发现研究发现，密切接触者活动性肺结核的患病率为686.9/10万。以上研究表明，国内外结核病患者密切接触者的发病风险明显高于一般人群，密切接触者是结核病的高危人群。WHO强烈建议对密切接触者进行主动筛查，以达到提高患者发现率、降低患病率和降低病亡率的目的。

二、国内外密切接触者筛查现状

虽然国内外均实施了结核病患者密切接触者筛查策略，但效果差异很大。在美国、加拿大、澳大利亚和日本等发达国家，在患者确诊后，详细登记其家庭及社会密切接触者，每例指示病例平均登记6～12名密切接触者[7-9]，通过胸部X线摄片(简称“胸片”)对登记的密切接触者进行筛查所发现的患者占总患者的比例达到10%～20%[10-11]。在中低收入的发展中国家，尽管每例指示病例登记的密切接触者数为5名，但是密切接触者患病率达4.5%，发现的患者占总患者的比例也近20%[12]。我国每例指示病例平均登记了2～3名密切接触者，主要是家庭密切接触者，通过症状筛查所发现的患者占总患者的比例仅为1.0%～3.3%[13-15]；大规模主动筛查研究也发现，密切接触者仅贡献不到2%的患者[6]。以上研究结果表明，同样作为结核病的高危人群，国内密切接触者对结核病疫情的贡献却明显低于国外。那么，是什么原因导致密切接触者对结核病疫情的贡献在国内外有如此大的差异？

三、基因组流行病学研究揭示了密切接触者筛查的重要性

笔者在中国农村地区开展的基于人群的结核病基因组流行病学研究结果提供了答案[16]。该项研究共纳入2009—2020年在四川省武胜县和黑龙江省五常市诊断的1988例培养阳性肺结核患者，对患者菌株的全基因组测序数据进行分析发现，31.4%(624/1988)的患者是近期传播导致；通过对近期传播的簇病例进行流行病学调查发现，其中41.8%(196/469)的患者与同簇患者相互认识并在诊断前有接触史。这些具有明确流行病学关联的患者均属于密切接触者，占结核病患者总数的9.9%(196/1988)，表明密切接触者是中国农村地区结核病传播的高危人群，是结核病患者的重要组成部分。

虽然在两个现场也开展了常规的密切接触者筛查工作，在研究期间，每个指示病例平均仅登记了2.4名密切接触者(其中94%为家庭密切接触者)，密切接触者筛查中发现35例患者，占结核病患者总数的1.8%(35/1988)，与国内的平均水平相同。笔者开展的基因组流行病学研究揭示了密切接触者对结核病传播的重要性。首先，基于基因组的分析发现了具有传播关系的簇病例，通过对簇病例进行深入的流行病学调查，发现了在常规密切接触者筛查中未发现的密切接触者(其中93%为社会密切接触者)；其次，前后连续12年研究，为发现指示病例传播导致的次级病例提供了足够的时间。如果没有基因组分析结果的指导，将遗漏近80%的密切接触者。

笔者团队研究中发现的密切接触者可以分为家庭密切接触者和社会密切接触者。家庭密切接触者患者占1/3，社会密切接触者患者占2/3；社会密切接触者除同学和同事外，还包括非直系亲属、同村(屯)村民、在聚集场所(棋牌室、小卖部、养老院等)接触的人员等。但是，由于气候和生活方式等因素的差异，两个研究现场社会密切接触者的构成有所不同。黑龙江省五常市位于我国的东北部，年平均气温只有4 ℃，村民大多集中居住，十几户人家组成屯，房屋紧邻、村民们相互熟悉、接触频繁。冬季主要在室内度过，村民经常聚集在屯里的小卖部里聊天打牌。因此，超过50%的传播事件发生在同屯的村民之间。相比之下，四川省武胜县位于我国西南地区，年平均气温为18 ℃，同村的村民单家独户，居住分散，接触相对较少，村民之间的传播较少。

笔者团队的研究还发现，不管是家庭密切接触者中的患者还是社会密切接触者中的患者，其与指示病例的诊断间隔时间都是3年左右。但很有意义的是，学生密切接触者中的患者与指示病例之间的诊断间隔时间不到1年，这表明目前严格实施的学校结核病防控措施取得了很好的效果，明显缩短了学生患者的诊断时间，减少了传播。

四、完善密切接触者筛查措施的思考和建议

笔者团队的研究结果表明，密切接触者筛查是我国发现患者的重要手段和途径，必须重视和加强。由于我国有大量的结核病患者、结核病预防和控制的资源有限，以及结核病患者的病耻感等原因，使得密切接触者筛查工作不易真正落实，有些单位对密切接触者重要性的重视程度不足，工作落实不到位，导致筛查发现患者数量少，使人们误认为这项工作对结核病疫情控制的影响不大，对其重视程度降低，进一步影响工作的实施，从而形成恶性循环。这就导致本来是WHO推荐的，并在全球证明有效的主动发现患者途径，在我国却未达到应有的效果。由此，笔者认为应该对WHO推荐的其他几类结核病高危人群(如HIV阳性、既往结核病患者、无家可归者等)对我国结核病疫情的贡献进行认真评估，找出由于工作不到位而被低估的高危人群，这样才能真正发挥主动筛查高危人群、有效发现患者、减少传播的目的。基于前期的研究结果，笔者从以下4个方面对密切接触者筛查工作提出改进建议：

1.加大政府投入，将密切接触者筛查工作落到实处：政府必须重视密切接触者筛查，给予人力和经费的保障，提高每例指示病例登记的密切接触者预算数量，实施有效的质量控制，充分发挥疾病预防控制机构、结核病定点医疗机构及基层医疗机构在该项工作中的作用，规范开展流行病学调查，保证筛查工作落实。

2.重视对社会密切接触者的筛查：目前，在社区和乡村的筛查对象绝大多数是家庭密切接触者，在学校内大多是同学及教师，而社会密切接触者筛查不足。患者的病耻感是影响患者提供社会密切接触者信息的主要因素，可以通过加强健康教育、提高公众对结核病的认识来减轻结核病的病耻感；另外，社会密切接触者的定义需要根据不同地区的人文环境和生活习惯，因地制宜地制定和调整。

3.采用敏感度高的筛查方法：目前，我国普遍采用的筛查方法为症状筛查，但大量研究证明症状筛查的敏感度太低，会遗漏40%～50%的细菌学阳性患者；亟需增加高敏感度的筛查方法，如胸片检查及分子生物学检测等方法。

4.延长筛查的时间：目前，有些地区密切接触者的筛查时间一般为1年，频率为半年1次。大量的研究表明，个体在感染结核分枝杆菌后，主要在前2年发病，之后发病的可能性很低。因此，建议密切接触者筛查时间为2年，发现病例时筛查1次，以后每半年筛查1次。

综上，做好密切接触者筛查，特别是社会密切接触者筛查，可以提高公众对结核病的认识和重视程度；同时，公众对结核病的认识和重视程度的提高也能促进密切接触者筛查的开展。我国仍然是结核病高负担国家，我们有能力也必须做好密切接触者筛查工作，为减少结核病传播和更好地控制结核病疫情做出不懈努力。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献李蒙：查阅文献，撰写文章初稿；陈闯：对文章提出修改意见；高谦：指导文章的撰写，修改并定稿