基于“气主固摄”理论探讨补气药减轻心室重构的生物学基础

杨春昆，李 军

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

气既是构成人体的基本物质之一，又是推动和调控脏腑功能活动的动力，具有维系生命进程的作用。正如《难经·八难》所说：“气者，人之根本也，根绝则茎叶枯矣”。气的功能有五方面，即推动、防御、温煦、固摄、气化。气的固摄作用包含以下几方面：气能摄血，约束血液，使之循行于脉中，而不致于逸出脉外；气能摄津，约束汗液、尿液、唾液、胃肠液等，调控其分泌量或排泄量，防止其异常丢失；固摄精液，使之不因妄动而频繁遗泄。部分医家认为，以上阐述的气之固摄作用有不全之憾[1]。刘玉三先生认为，气的固摄作用包括对人体各组织器官的固摄作用。基于此，笔者认为，心梗后心室扩张和扩张型心肌病即是气不固摄的体现。

心室重构常见于心梗后和扩张型心肌病的患者。心梗后心室重构是指心室大小、形状、结构和功能的连续变化，其特征为左室增大、左室射血分数降低和(或)局部壁活动异常。临床常把心梗后6个月内，左室收缩末期容积(Left ventricular end systolic volume，LVESV)增加超过15%或左室舒张末期容积(Left ventricular end diastolic volume，LVEDV)增加超过20%视为心室重构。扩张型心肌病患者同样有心室重构表现，一般心室内径>50 mm(女性)或>55 mm(男性)。当心梗后和扩张型心肌病发展至心室扩张时，大部分患者可能已出现心力衰竭。器官方面，心室扩张是气不固摄的体现；症状方面，心衰患者的乏力症状是气虚的表现。既往研究发现，补气药可以减轻心梗后和扩张型心肌病的心室扩张。本文试图探讨在“气主固摄”理论指导下，补气药减轻心室重构的生物学基础。

1 补气药对心室重构的抑制作用

1.1 心梗后心室重构 急性心肌梗死是临床高发疾病。随着现代医疗和护理水平的改善，急性心梗生存率明显提高，但心梗后心衰发病率也明显增加。心室重构是心梗后心衰的重要病理改变，目前多项临床试验证实，补气药可以减轻心梗后的心室重构。

杜武勋等[2]在研究中纳入未行溶栓或经皮冠状动脉介入治疗的急性心梗患者，对照组接受常规治疗，治疗组在心梗后第1天常规用药基础上加用芪参益气滴丸，4周后治疗组的左室舒张末期内径(Left ventricular end diastolic diameter，LVED)、LVEDV、LVESV明显低于对照组。范世平等[3]在一项随机对照试验中，对照组接受常规治疗，治疗组以加味补阳还五汤干预急性心肌梗死患者，治疗4个月后发现，加味补阳还五汤有效降低LVEDV、LVESV，抑制心室扩大。胡占军等[4]以参松养心胶囊治疗经皮冠状动脉介入治疗术后的ST段抬高性心肌梗死患者，与接受常规治疗的对照组比较，加用参松养心胶囊可减轻心梗后的心室扩张。邓邵林等[5]将急性心肌梗死患者分为两组，治疗组在常规治疗基础上加用温阳补气汤干预4周，对照组仅接受常规治疗，结果显示治疗组患者心室扩张程度远小于对照组，且6 min步行距离优于对照组。以上多项研究证实，补气药在缓解气虚症状的同时，还可减少心梗后心室容积和内径。

1.2 扩张型心肌病 扩张型心肌病是一种原因未明的原发性心肌病，该病的特征为左或右心室或双侧心室扩大，并伴心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭。扩心病患者常常表现出乏力、少气懒言、精神疲惫等症状，符合中医气虚证候，临床上使用补气药可以明显减轻扩心病患者的气虚症状，并减少心室容积和内径。朱浩等[6]将80例扩张型心肌病患者随机分为两组，对照组采用常规西药治疗，治疗组在对照组基础上加用黄芪注射液，治疗28 d后，治疗组的LVDD显著低于对照组，且左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)改善情况优于对照组。刘小成[7]将68例扩张型心肌病患者随机分为两组，对照组采用常规西药治疗，治疗组在对照组基础上加用黄芪合剂，治疗6个月后，治疗组LVDD、LVEF的改善程度优于对照组。谭雨晴等[8]系统评价黄芪中药制剂治疗扩张型心肌病疗效，结果表明在常规西药治疗基础上加用黄芪中药制剂能有效提高临床疗效，改善射血分数、缩小左室舒张末内径、延长步行距离。

2 “气主固摄”的生物学基础

2.1 心梗后心室重构 心肌梗死急性期扩张与中性粒细胞释放的基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)激活有关。张庆等[9]将120只大鼠分为假手术组、心梗造模组，其中心梗造模组分为治疗组和模型组，治疗组使用黄芪保心汤灌胃，模型组使用蒸馏水灌胃，4周后，与假手术组比较，模型组大鼠血清MMP-2、MMP-9水平均升高，与模型组比较,黄芪保心汤组可以明显降低血清MMP-2、MMP-9水平。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的激活是心室重构的重要促发因素，在心肌梗死后心室重构的发展中起重要作用。侯云生等[10]使用新西兰纯种兔制作心梗模型，将其分为治疗组和模型组，治疗组在心梗第2天开始腹腔注射黄芪，6周后取出动物心脏，结果显示治疗组不仅降低了心肌重量，而且心肌中的血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)显著低于模型组。曾治宇等[11]发现黄芪可以降低大鼠心梗6周后血浆和心脏AngⅡ、血浆醛固酮水平，并且减少梗死区膨胀和左室扩张。

心室扩张与心肌细胞凋亡相关[12]。阮长武等[13]采用结扎大鼠左冠状动脉法制备心肌缺血再灌注模型，分别以地高辛随机引物法及免疫组化法检测心肌凋亡细胞、心肌细胞Bax、Bcl-2基因的蛋白表达情况，结果显示黄芪治疗组心肌细胞凋亡低于模型组，黄芪可明显抑制Bax基因表达。冯津萍等[14]采用结扎家兔冠状动脉左前降支后再通的方法制作心肌缺血再灌注模型，再灌注组结扎后30 min剪去结扎线，黄芪治疗组在剪去结扎线时及30 min后分别予黄芪注射液，DNA电泳发现再灌注组呈凋亡的典型表现，黄芪治疗组梯形条带中DNA含量较再灌注组明显减少，TUNEL染色发现再灌注组有大量的阳性标记且积聚成团，黄芪治疗组较再灌注组明显减少，电镜观察发现再灌注组线粒体等细胞亚结构损伤严重，而黄芪治疗组则明显减轻。

2.2 扩张型心肌病 袁勇华等[15-16]通过腹腔注射多柔比星建立扩张型心肌病大鼠模型，然后将模型组随机分为黄芪组、模型组，黄芪组使用黄芪颗粒加蒸馏水灌胃，模型组仅使用蒸馏水灌胃，4周后黄芪组的LVDD、LVEF均优于模型组；模型组大鼠心肌缝隙连接蛋白43(Connexin43，Cx43)表达减少，黄芪组对心肌Cx43的分布紊乱改善优于模型组。卢磊等[17]建立扩心病大鼠模型后，治疗组使用黄芪保心汤灌胃，4周后黄芪保心汤组的心室内径明显小于模型组，且心肌细胞排列整齐，纤维组织增生减轻；另外黄芪保心汤组明显降低血中N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、基质裂解素2(Stromelysin-2，ST2)、AngⅡ、醛固酮和肾素活性水平，同时降低心肌细胞中脂质过氧化物丙二醛(Malondialdehyde，MDA)和乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase，LDH)含量。郑义等[18]采用黄芪保心汤干预扩张型心肌病大鼠，相较于模型组明显降低大鼠血清ST2水平。申锷等[19]在小鼠腹腔接种柯萨奇病毒B3建立扩张型心肌病动物模型，将其分为黄芪甲苷治疗组、模型组，治疗9个月后发现，黄芪甲苷显著提高了扩心病小鼠的生存率，有效降低扩大的左室内径，相较于模型组，黄芪甲苷治疗组抑制心肌组织中胶原的沉积，降低p38MAPK活性。沈丽娟等[20]探讨黄芪对阿霉素诱导扩心病大鼠的干预作用，发现黄芪组相较于模型组可降低Caspase-3 mRNA表达，升高Bcl-2 mRNA表达，且降低了LVEDV、LVESV，黄芪可能通过抑制心肌细胞凋亡减轻心室扩张。

3 补气药减轻心肌细胞凋亡实验

心肌细胞凋亡的增加是引起心室扩张的重要因素，多项实验已验证黄芪具有抑制心肌细胞凋亡的作用。聂佩等[21]发现黄芪甲苷能逆转AngⅡ对心肌H9C2细胞活力降低的作用，黄芪甲苷可减少AngⅡ诱导的心肌细胞凋亡，降低活性氧(Reactive oxygen stke，ROS)水平，下调Bax蛋白表达水平，上调Bcl-2、Nrf2和HO-1蛋白的表达水平。葛红吉等[22]发现黄芪甲苷可提高H9C2细胞缺氧复氧后的活性，抑制细胞凋亡，进一步研究发现，黄芪甲苷可以下调氧化应激相关蛋白CRP78、AFT-6、p-PERK的表达，而AFT-6和PERK通路是内质网应激的依赖通路，说明黄芪甲苷可以通过调节内质网应激通路减轻心肌细胞的缺血再灌注损伤。李泽华等[23]发现黄芪甲苷通过上调NRF2/HO-1信号通路抑制心肌缺血再灌注损伤和细胞凋亡。刘啊敏等[24]发现黄芪甲苷可能通过调节线粒体形态动态稳定维持线粒体正常功能，抑制ROS过度合成，改善氧化应激内环境并减轻细胞凋亡，从而发挥抗心肌细胞缺氧复氧损伤作用。多柔比星是临床建立扩张型心肌病大鼠模型的常用药物，辛艳飞等[25]实验发现黄芪注射剂能降低多柔比星对心肌细胞的毒性作用。

4 结 语

心梗后和扩张型心肌病的心室扩张，均属于心室重构，当心室扩张到一定程度，患者常出现乏力、气喘甚至下肢水肿等气虚型心衰症状。心室扩张主要病机为气虚不能固摄，临床常使用补气药治疗此类患者，可明显减轻患者乏力症状，提高运动耐力，取得较好的疗效，其佐证了基于“气主固摄”理论应用补气药治疗心室重构的合理性和有效性。

以黄芪作为补气药的代表探讨补气药减轻心室重构的生物学基础。动物实验表明，心肌梗死急性期扩张与MMPs激活有关，MMPs可分解细胞外基质蛋白，导致心室扩张，黄芪保心汤可降低心肌梗死小鼠血清MMP-2、MMP-9水平，这可能是黄芪减轻心梗后心室扩张的重要生物学基础。黄芪还可以抑制RAAS系统的激活，减轻心肌再灌注时心肌细胞的凋亡。在扩张型心肌病模型中，黄芪保心汤可明显降低大鼠血清ST2的含量。研究表明，ST2可与心脏IL-33/ST2L信号通路中的ST2L配体竞争性结合IL-33受体，从而抑制IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用。另外，黄芪可以减轻扩心病大鼠的心肌细胞凋亡，心室扩张与心肌细胞凋亡密切相关，黄芪的抗细胞凋亡作用是减轻心室扩张的重要生物学基础。

气的固摄作用，不仅仅体现在摄血、摄津和固摄精液方面，还体现在对脏器的固摄作用。气对脏器的固摄作用，既表现在固摄脏器位置使之不下垂，如补中益气汤可以治疗子宫脱垂、胃下垂等，同时表现在固摄脏器大小使之不扩张，如黄芪制剂可以减轻扩张型心肌病和心梗后的心室扩张。本文丰富了“气主固摄”理论内涵，同时探讨了“气主固摄”理论在心室重构方面的生物学基础。