2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的应用、合成及其市场分析

于万金，杨文龙，魏 攀，张景乾，马亚锋，林胜达，刘敏洋，肖新宝，刘 创，陈先进

（1.浙江省化工研究院有限公司 含氟温室气体替代及控制处理国家重点实验室，浙江 杭州 310023；2.陕西中蓝化工科技新材料有限公司，陕西 渭南 715500；3.蓝启生科（浙江）新材料有限公司，浙江 杭州 310020；4.湖北中蓝宏源新能源材料有限公司，湖北 黄冈 438600）

含氟、杂环、手性是现代农药和医药领域新药的三大特征。向结构中引入氟原子可以提高化合物的生物活性，对开发高效、安全农药具有重要意义。近年来发展的含氟农药主要是含氟杂环化合物，如啶虫隆、啶蜱脲、盖草能、氟啶胺等含氟吡啶类新型农药已成为高效杀虫剂、除草剂和杀菌剂的骨干品种，该类农药具有广谱内吸、高效低毒、污染小等优点。2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（2,3,5-DCTF）是生产含氟吡啶类新型农药的关键中间体，市场需求大，其开发已成为业内人士关注的热点[1-2]。

1 2,3,5-DCTF 的性质与应用

1.1 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的结构和理化性质

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，别名：2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶，英文名称：2,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyridine，CAS 号：69045-84-7，分子式：C6H2Cl2F3N，相对分子质量：215.99，结构式见图1。

图1 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶结构式

2,3,5-DCTF 是一种无色透明的液体，密度（20 ℃）为1.549 g/cm3，熔点为8 ℃～9 ℃，沸点为176 ℃，闪点为79 ℃。易溶于四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙醇等溶剂，溶于甲苯，不溶于水，对温度和湿度较稳定。

1.2 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶在合成农药中的应用

2,3,5-DCTF 是非常有应用价值的含氟中间体，广泛应用于农药、医药、兽药、精细化工等领域。以2,3,5-DCTF 为原料，可生产6 个大宗下游农药（1 个除草剂、2 个杀虫剂、3 个杀菌剂），分别是除草剂高效氟吡甲禾灵（又称高效盖草能），杀虫剂氟啶脲（又称啶虫隆、抑太保）、吡虫隆（又称啶蜱脲、氟啶蜱脲），杀菌剂氟啶胺、氟啶酰菌胺、氟吡菌酰胺[3-6]。

1.2.1 用作除草剂中间体

2,3,5-DCTF 是合成除草剂——高效氟吡甲禾灵的中间体[5-6]。氟吡甲禾灵可抑制脂肪酸的合成，对禾本科类杂草具有很强的杀伤力，对芦苇、白茅、狗牙根等多年生顽固禾本科杂草防除效果卓越，对阔叶类作物安全，因此可用于棉花、大豆、马铃薯、油菜、花生、亚麻、西瓜、地瓜等作物的田间禾本科杂草的防除。以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与R-(+)-2-(4-羟基甲氧基)丙酸甲酯为原料，氟吡甲禾灵合成路线见Scheme 1。

Scheme 1

1.2.2 用作杀虫剂中间体

氟啶脲由日本石原产业株式会社于1980 年开发[7]，属于苯甲酰基脲类杀虫剂，通过抑制几丁质的合成来调节昆虫的生长，可阻碍卵的孵化、幼虫蜕皮、蛹发育及成虫羽化，最终导致昆虫死亡。该药的作用机制决定其药效速度较慢，幼虫在接触到药剂之后不会马上死亡，但取食活动会明显减弱，一般在用药后5～7 d 才能达到药效高峰，对多种鳞翅目、鞘翅目、膜翅目、直翅目、双翅目等害虫有效。当害虫对有机磷类、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯类等杀虫剂已产生抗药性时，可使用氟啶脲对其进行综合治理[8]。

目前通用的制备方法：以2,6-二氯-对-氨基苯酚与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶发生脱氯化氢缩合反应，所得中间产物再与2,6-二氟苯甲酰异氰酸酯发生加成反应得到目标产物氟啶脲。合成路线见Scheme 2。

Scheme 2

吡虫隆由瑞士诺华公司于1981 年开发，也属于苯甲酰脲类化合物，其结构与氟啶脲十分相似。吡虫隆是一种寄生虫生长调节剂，对牛、羊、兔等多种动物体外寄生虫的杀灭效果很好，国外作为兽药广泛应用于防治动物害虫[9-10]。吡虫隆的合成方法：2-氯-5-氨基苯酚与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶发生脱氯化氢缩合反应，所得中间产物再与2,6-二氟苯甲酰异氰酸酯发生加成反应得到目标产物吡虫隆[11]。合成路线见Scheme 3。

Scheme 3

1.2.3 用作杀菌剂中间体

氟啶胺是由日本石原产业株式会社于1988年推出的化合物，主要应用于马铃薯、辣椒等作物，是二硝基苯胺类保护性杀菌剂，具有很广的杀菌谱，耐雨水冲刷性好，持效期较长，是线粒体氧化磷酰化解偶联剂；在较低的浓度下，通过阻断病菌能量（ATP）的形成，从而使病菌死亡，可防治由灰葡萄孢引起的病害，对疫霉菌、核盘菌、交链孢菌和黑星菌等菌属非常有效[12]。氟啶胺的合成一般是由2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶经过氨解反应生成2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后再与2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯进行缩合反应得到[13-14]。合成路线见Scheme 4。

Scheme 4

氟啶酰菌胺，又名氟吡菌胺，是拜耳公司开发的一种新型苯甲酰胺类内吸性杀菌剂，其在病菌生命周期的许多阶段可以起作用，主要抑制致病疫霉孢子的游动，作用方式独特，因此与其他杀菌剂无交互抗性，且具有很好的持效活性，持效期长，主要用于防治卵菌纲病原菌引起的葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病等病害[15]。2005 年，氟啶酰菌胺分别在英国和中国完成登记。氟啶酰菌胺合成所需的关键中间体为2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶[15-16]，其2 位氯原子首先与氰基化试剂发生取代反应，生成2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后被还原为2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，与2,6-二氯苯甲酰氯发生缩合反应生成氟啶酰菌胺。合成路线见Scheme 5。

Scheme 5

氟吡菌酰胺是拜耳公司2012 年左右推出的一种新型苯甲酰胺类杀菌剂，对线粒体呼吸链中琥珀酸脱氢酶的电子转移具有阻碍作用，从而抑制线粒体的呼吸，可有效防治由真菌病原菌引起的灰霉病、白粉病、晚疫病、霜霉病、稻瘟病等[17]。氟吡菌酰胺的合成路线主要有2 条（Scheme 6）：

Scheme 6

（1）以邻三氟甲基苯甲酸为原料，经过酰化、酰胺化、酯化、缩合及水解反应得到目标产物。该合成路线较长，中间产物不易提纯，副产物较多。

（2）以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，经过缩合、水解、加氢及酰胺化反应得到目标产物，该合成路线短，收率高[18-20]。

2 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成

2.1 以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶为原料

以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶为原料合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的路线是最早报道的合成路线，国外报道较多[21-25]。

Fung[23]将原料2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶和无水氟化氢加入到聚乙烯反应器中，反应器初始温度设置为-20 ℃，在3 h 内缓慢加入催化剂氧化汞，控制反应温度不超过35 ℃，搅拌约22 h 至体系呈灰白色，之后经过过滤、碳酸氢钠中和、二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥及减压脱除二氯甲烷，得到产品2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，转化率达100%，目标产物选择性达98%。该合成路线具有收率高、操作简单等优点。合成路线见Scheme 7。

Scheme 7

缺点：原料2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶价格高，且不易得，限制了该方法在国内的应用。目前国内主要采用以易获得的3-甲基吡啶为起始原料，合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。

2.2 以3-甲基吡啶为原料

焦素霞等[26]报道了以3-甲基吡啶为起始原料合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法（Scheme 8）。

Scheme 8

（1）2-氯-5-三氯甲基吡啶的合成：采用具有预热功能的气体导管装置，将3-甲基吡啶和四氯化碳混合溶液汽化后缓慢通入装有温控装置的特制立管式反应器的一个进料口，并从另一进料口通入氯气，在350 ℃～400 ℃下反应10 s，产物依次经过冷凝收集、稀氨水洗涤、Na2SO4干燥、减压脱除CCl4，得到2-氯-5-三氯甲基吡啶质量含量为75.3%的粗品。粗品经精馏后得到质量含量大于90%的精馏品，收率为50%。

（2）2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶的合成：将2-氯-5-三氯甲基吡啶和催化剂通入带搅拌器、温度计、冷凝器和导管的四口烧瓶，温度升至150 ℃～160 ℃后缓慢通入干燥的氯气反应6 h，反应结束后依次经过降温、苯稀释、水洗涤、分液、减压脱溶等操作后得到粗产品，粗产品精馏得到质量含量为95%的2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，其收率达90%。

（3）2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成：将2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶和催化剂加入带搅拌器、温度计、冷凝器和导管的四口烧瓶中，温度升至170 ℃后缓慢通入无水氟化氢气体反应11 h，反应结束后依次经过降温、加入5% NaHCO3溶液中和、分离、水洗、干燥等操作后得到粗产品，精馏后得到质量含量为85%的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，收率为65%。

目前在国内市场上已有2-氯-5-三氯甲基吡啶销售，故可以此为起始原料进行后续反应，从而省去第一步氯化反应。

2.3 以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料

Isao[27]报道一种以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料制备2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法。将2-氯-5-三氟甲基吡啶和催化剂三氯化铁加入到反应器中，缓慢通入氯气并升温至150 ℃～170 ℃，反应18 h。将反应产物加入到热水中，分离出油相，然后经过Na2SO4干燥、精馏操作后得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶产品。合成路线见Scheme 9。该专利还对反应条件、催化剂用量等参数进行了优化。

Scheme 9

2.4 以2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛为原料

前述合成法中均以吡啶衍生物为原料，进一步通过氯化/氟化反应合成产品。本方法以2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛与丙烯腈为原料，通过环合反应形成吡啶环的同时，在相应位置引入取代基。可采用分步法，亦可采用一锅法合成产品。

（1）分步合成法

中间体4-甲酰基-2,4-二氯-5,5,5-三氟戊腈的合成：将原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛、丙烯腈、乙腈和催化剂氯化亚铜加入到高压反应釜中，升温至120 ℃后反应12 h，所得产物经过冷却，于40 ℃～50 ℃条件下蒸除溶剂，然后加入乙醚溶解、过滤除去铜泥、蒸除乙醚、高真空度精馏，得到无色油状产品。

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成：将得到的4-甲酰基-2,4-二氯-5,5,5-三氟戊腈和催化剂铜粉加入到高压反应釜中，温度升至170 ℃后反应5 h，反应产物经过冷却、水蒸汽蒸馏后得无色油状薄荷味产品，沸点为80 ℃（3325 Pa），收率约为51.4%。合成路线见Scheme 10[28]。

Scheme 10

（2）一锅合成法

将2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛和丙烯腈、溶剂乙腈和催化剂氯化亚铜加入到高压反应釜中，温度升至150 ℃反应2 h，然后再升至180 ℃继续反应2 h，反应产物经冷却后蒸馏脱除溶剂，剩余物用水蒸气蒸馏得到产品（未报道收率）。合成路线见Scheme 11[28]。

Scheme 11

一锅法合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，具有操作方便、反应条件易达到、收率较高等优点，但原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛在国内目前尚未见有销售，相关合成文献较少[29-31]。目前主要有以1,1,1-三氟三氯乙烷（R113a）和2-甲基丙烯酸甲酯为原料或以1,1,1-三氟三氯乙烷和三烷基氯硅烷为起始原料的两种合成方法。中间原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛的合成是该方法的关键。

Martin 等[31]将原料2,2-二氯-3,3,3-三氟丙醛和丙烯腈、催化剂氯化亚铜、溶剂乙腈加入到搪瓷反应釜中，温度升至190 ℃后反应0.5 h，反应产物经冷却后蒸馏脱除溶剂，再经水蒸气蒸馏得到目标产品，收率达60%。

综上所述，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成路线较多，其中吡啶衍生物氯代、氟代法在国内外都有相关研究，且工艺路线比较成熟，同时3-甲基吡啶、2-氯-5-三氯甲基吡啶等原料国内已有销售，因此该路线具有一定的优势，但阻碍2-氯-5-三氯甲基吡啶原料工艺广泛应用的主要原因是原料成本相对较高，阻碍3-甲基吡啶原料工艺广泛应用的主要原因是该路线总收率不高导致的原料成本相对较高。以1,1,1-三氟三氯乙烷与丙烯腈为原料，经环合反应合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法，在国内外研究相对较少，该方法工艺路线较长，导致总收率仍不高，然而具有原料成本相对较低、操作条件易达到等优点，因此该路线仍具有一定的开发价值。

3 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的国内外市场及生产情况

三氟甲基吡啶下游农药在国内均有大量的原药登记，数量近百家。市场调查显示，当前三氟甲基吡啶下游农药的销售额达到2.2 亿美元以上，折合2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的年需求量为5000 t 左右。随着我国向绿色、低残留农药方向转型，预计后续需求量会有所增长。目前2,3,5-DCTF 全球产能主要集中在国内，其下游生产企业大多以2,3,5-DCTF 为原料直接进行下游农药的生产，也有少数企业如日本石原产业株式会社和江苏扬农化工股份有限公司等自配套2,3,5-DCTF 原料进行下游农药原药的生产。

国内主要有山东汇盟生物科技股份有限公司、内蒙古佳瑞米精细化工有限公司、佳木斯黑龙农药有限公司和江苏扬农化工股份有限公司等企业生产该中间体。目前除江苏康鹏生物科技有限公司1000 t/a 的产能停产外，国内外现有2,3,5-DCTF 总产能为12500 t/a。另外，国内还有9000 t/a 的扩产、新建产能正在规划中。

主要生产工艺为：以2-氯-5-氯甲基吡啶（吡虫啉中间体，CCMP）为起始原料，经过液相侧链氯化制备2-氯-5-三氯甲基吡啶（2,5-CTC），液相环氯化制备2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶（2,3,5-DCTC），最后经过侧链三氯甲基氟化反应制备2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶（2,3,5-DCTF），合成路线见Scheme 12。

Scheme 12

目前国内在售2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的报价不一，价格一般在（15～25）万元/t 范围内波动。

4 结语

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶是非常有应用价值的含氟中间体，可生产除草剂高效氟吡甲禾灵，杀虫剂氟啶脲、吡虫隆，杀菌剂氟啶胺、氟啶酰菌胺、氟吡菌酰胺等6 个大宗下游农药产品。以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料制备2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶的路线工艺简单、安全环保，缺点是原料成本较高。国内外2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的产能为12500 t/a。具有优势的市场渠道和先进的工艺路线，是未来2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶产业项目运营和发展的核心竞争力。