性激素相关药物对前列腺增生作用的研究进展

刘浩然 黄国帅 沈一峰 刘昊鹏 袁和兴

苏州大学附属第一医院泌尿外科，江苏苏州 215006

前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）的组织学特征包括前列腺腺体和间质成分增生，临床症状包括尿频、尿急、夜尿、排尿困难及排尿不尽等。虽然病因尚不清楚，但研究表明年龄、遗传、激素、生长因子、炎症、代谢综合征以及生活方式等都是该疾病发生的相关因素[1]。传统认为双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）在前列腺发育、维持和发挥生理功能方面发挥着关键作用，而2型5α还原酶抑制剂（type Ⅱ 5alpha-reductase，5-ARIs）可通过抑制睾酮向DHT转换从而抑制BPH进展并改善下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）。根据目前的指南[2]，5-ARIs可以单独使用或与其他药物联合使用来治疗BPH。然而，部分患者接受长期5-ARIs治疗后症状仍持续发展，并且关于此类药品所带来危害的争议一直存在[3]。本文总结了5-ARIs药物治疗失败的可能机制及其所带来的副作用，并阐述近年来针对性激素方面所做出的药物研究，旨在为BPH的新型药物开发提供相关依据。

1 5α-ARIs抵抗及副作用

在临床上，通过5α-ARIs诱导DHT缺乏已成为目前改善BPH症状的有效治疗方法之一，其中以抑制类固醇5α-还原酶2（steroid 5α-reductase 2，SRD5A2）为主的非那雄胺应用最为广泛[4]。然而在长期接受5-ARIs治疗的BPH患者中，仍有超过17%的患者症状加重，称之为5α-ARIs抵抗[5]，其具体机制尚未明确。Gu等[6]研究表明SRD5A2单核苷酸多态性与BPH临床特征和5α-ARIs的治疗效果显著相关。有报道称28.0%～36.5%的良性前列腺组织不表达SRD5A2蛋白，而这些无SRD5A2蛋白表达的BPH患者对非那雄胺治疗有耐药性[7]。Lin等[7]发现前列腺组织中SRD5A2基因启动子甲基化会导致SRD5A2蛋白表达缺失，而脱甲基化处理后的BPH细胞可重新表达SRD5A2。另外，BPH的形成是多因素的结果，多项研究表明BPH组织有多种炎症细胞浸润，这些细胞释放的细胞因子促进上皮细胞和间质细胞增殖以及血管生成是诱导BPH及产生相关症状的原因之一[8]，因此单一的解除DHT的驱动作用可能不足以有效缩小前列腺以及缓解BPH产生的LUTS。

自噬是真核生物中高度保守的对细胞内物质进行周转的重要途径，其功能是循环和降解各种细胞成分，维持细胞状态的重新建立。降低雄激素水平后，前列腺上皮细胞中自噬相关基因的表达更高，从而促进前列腺上皮细胞及间质增殖，减少凋亡[5]。自噬受多种自噬相关基因（autophagy-related genes，ATG）的调控，敲除ATG9A可抑制前列腺上皮细胞和间质成纤维细胞的发育，而长期5-ARIs治疗导致ATG9A的上调可诱导前列腺间质成纤维细胞自噬[9]。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）可影响细胞的分化、增殖、凋亡以及器官的生长和发育，Yang等[5]通过实验证明IGF-1可抑制前列腺上皮细胞的自噬，而5-ARIs可下调IGF-1的表达，从而导致自噬增加。由于雄激素受体（androgen receptor，AR）在前列腺间质细胞和上皮细胞中的分布以及IGF-1受体在上皮细胞中的敏感性是具有个体差异的，所以5-ARIs在不同人群中的治疗效果也不尽相同。除5α-ARIs抵抗以外，5-ARIs带来的不良反应也多有报道，其中以性欲下降、男性乳房发育和勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）等性方面的影响为主[10]，而且相比于单药治疗，联合运用5-ARIs导致ED的风险更大[11]。长期使用5-ARIs还可导致脂质代谢以及糖代谢的紊乱，进而引起非酒精性脂肪性肝病、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢相关性疾病[12]。少部分患者接受5-ARIs治疗后出现神经精神症状，具体表现为记忆障碍、认知障碍、抑郁、焦虑甚至自杀倾向等。这可能与5-AR缺乏所导致的神经类固醇四氢孕酮水平降低有关[13]。其他健康风险还包括干眼病、肾功能障碍以及增加前列腺癌发生风险等[12，14]。

2 药物进展

2.1 选择性雄激素受体调节剂

选择性雄激素受体调节剂（selective androgen receptor modulators，SARMs）是一类小分子药物，可结合不同组织的AR并发挥不同程度的激动或抑制作用，其优点在于可最大限度上减少脱靶效应，并有效维持内源性雄激素正常血清水平，从而避免产生目前抗雄激素药物常见的副作用[15]。目前许多临床研究已经证明SARMs在治疗癌症相关的恶病质、BPH、性腺功能减退和乳腺癌方面都有良好的应用前景[16]。山奈酚是一种具有雄激素活性的天然化合物，可抑制DHT诱导的AR基因表达及前列腺上皮及间质细胞的增殖，改善BPH组织的病理特性，并显著降低BPH大鼠血清中睾酮水平[17]。Miller等[18]报道的RAD-140是一种有效促进合成代谢的SARM，其在促进肌肉骨骼生长的同时，对前列腺具有一定程度上的拮抗作用。Nejishima等[19]发现一种四氢喹啉的衍生物S-40542与AR具有较高的亲和力，并对减轻BPH大鼠的前列腺重量具有剂量依赖作用。Gao等[20]在实验室合成的一种非甾体化合物S-1作为前列腺中AR受体的拮抗剂，在抑制前列腺生长方面与5-ARIs具有相似的功效。这些研究均证明SARMs的高组织特异性，提供了SARMs在用于治疗BPH的可能性。

2.2 选择性雌激素受体调节剂

与SARMs类似，选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）是一系列调节雌激素受体（estrogen receptor，ER）功能的化合物，根据本身的分子构象及对ER的高度选择性在不同类型细胞中具有不同程度的激动或拮抗作用。现有证据证明SERMs在BPH组织中具有抗增殖、抗炎和促凋亡作用，并可抑制多种生长因子[21]。Kumar等[22]使用奥美洛昔芬等药物处理体外培养的人BPH组织后发现其间质细胞上ERβ的表达显著增加，同时ERα、AR、和IGF-I等相关基因的转录水平明显降低。SERMs联用非那雄胺减轻前列腺重量的作用优于单药治疗，并能显著降低上皮细胞高度[22]。Wynder等[23]证明雷洛昔芬能有效预防雌二醇 / 睾酮诱导的BPH小鼠模型的疾病进展。另外，托瑞米芬等SERMs已被用于预防前列腺癌的进展[24]，但在预防BPH中的作用尚未被阐述。

2.3 5-羟色胺

正常人前列腺组织存在大量神经内分泌细胞，其主要分布于前列腺移行区，分泌包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在内的多种生物胺或肽类激素，并通过旁分泌的方式参与前列腺的生长和分化以及外分泌等生理活动[25]。相比于正常组织，BPH移行区的神经内分泌细胞数量显著减少，5-HT水平也明显低于正常[26]。Sayed等[27]证实达波西汀可降低前列腺细胞上AR的表达，并可有效预防雄激素诱导的大鼠前列腺增生。Carvalho-Dias等[28]发现5-HT对大鼠前列腺的生长可产生显著的剂量依赖性抑制作用，并同时下调前列腺背外侧AR的表达，提示5-HT可能通过下调AR抑制前列腺细胞的增殖。他们还将色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，Tph1）阴性的小鼠与野生型小鼠进行对比，发现饲养20周时的Tph（-）小鼠的前列腺-体重比提高了37%，前列腺背外侧的AR表达也明显增加，且这种效果可以被后续5-HT补充治疗所抑制[28]。以上研究结果表明，5-HT是前列腺生长的负调控因子，人体内5-HT血清水平的降低与前列腺增生的病因有关，通过调节5 -HT抑制BPH的途径可以作为BPH治疗的新靶点来探索。

2.4 植物雌激素

植物雌激素被广泛用于心血管疾病、癌症、骨质疏松以及女性更年期综合征等多种疾病的治疗，其种类包括异黄酮类、木酚类、香豆素类以及二苯乙烯类和真菌类等[29]，在抗BPH方面常作为增值抑制剂而被报道。徐广驰[30]等对丙酸睾酮诱导的BPH大鼠灌喂大豆异黄酮4周后，发现其与对照组相比，前列腺组织体积明显下降，血清雌二醇和睾酮水平明显降低。丹参酮可抑制BPH大鼠前列腺上皮细胞和间质细胞增殖以及细胞核抗原的表达，下调ERα及AR的表达[31]。补骨脂一直是中医用来治疗BPH的常用药物，Miao等[32]研究证明其具有强大的植物雌激素作用，在雌二醇/睾酮诱导的BPH大鼠模型中，补骨脂可有效促进ERβ的上调并阻断芳香化酶的表达，进而抑制BPH的发生。另外也有关于补骨脂下调AR及SRD5A2表达的报道[33]。Wang等[34]研究表明锁阳的提取物同时具有植物雌激素活性及雄激素样活性，可通过下调血清雌二醇和睾酮水平以及改变前列腺ERα、ERβ及AR的表达，抑制大鼠BPH的进展。Tao等[35]发现饲喂锁阳45 d的BPH大鼠的AR及ERα表达出现明显下调，雌二醇/睾酮、DHT血清水平的升高以及ERβ表达的下调也得到了抑制，这与Wang等的研究大致相似。

3 小结

性激素在BPH发病机制中的作用至关重要，雄激素、雌激素及其各自的受体共同参与了BPH的形成，但其具体机制尚未完全阐明。目前与5α-ARIs依然是临床上治疗BPH的主要手段之一，而鉴于5α-ARIs抵抗及其副作用，新的BPH治疗药物亟待发掘。靶向雄激素和雌激素途径具有很大的潜力，但两类药物的研究尚停留在实验室研究阶段，临床疗效还需进一步验证。5-HT的血清及组织水平的下降与前列腺组织细胞中AR的表达上调密切相关，提示5-HT的调节剂可能成为部分BPH患者的潜在治疗方案。植物雌激素无论作为单药治疗还是作为辅助治疗手段，在治疗BPH方面都有良好的效果，且不良事件的发生率低于单纯西药治疗，但相关机制、疗效与安全性的证据仍不足。相信随着对BPH诱导和维持的分子机制研究的深入，会有更多更好的方法用于预防和治疗这种疾病。