上尿路尿路上皮癌围手术期辅助化疗的研究进展

许 朋 董传江

三峡大学第一临床医学院 湖北省宜昌市中心人民医院泌尿外科，湖北宜昌 443003

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括肾盂癌和输尿管癌，是一种恶性程度较高的肿瘤，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。UTUC发病隐匿，大部分患者无任何临床症状，而单纯依靠检查发现，局部症状最常见的为血尿[2]。60%的患者在初次就诊时已经进展为肌层浸润性UTUC，约7%的患者合并有远处转移，预后差，pT2/pT3期的UTUC患者5年特异性生存率＜50%，pT4期＜10%[3]。由于术前准确评估患者的风险等级可以制订更合适的治疗方案，因此欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）将UTUC分为低危与高危，对于高危UTUC患者强烈推荐行根治性肾输尿管切除（radical nephroureterectomy，RNU），对于低危患者可选择保留肾脏的手术治疗，但单纯的手术治疗术后复发率高[4]，围手术期辅助化疗能否改善患者总体生存率（overall survival，OS）尚存在争议，本文就UTUC围手术期辅助化疗做一综述。

1 UTUC术后全身系统化疗

目前UTUC术后进行全身系统化疗（adjuvant chemotherapy，AC）的疗效并无确切的结论。一项基于人群的回顾性研究表明pT3/pT4期和pN+患者行RUN后进行AC的总体生存率降低[5]，而另一项多中心队列研究表明AC组与观察组之间的总体生存率无明显差异（HR=1.14，P=0.268)[6]，这两项研究得出了相互矛盾的结论。但2020年欧洲泌尿外科协会指南表示对于高危UTUC患者术后强烈推荐进行以铂类为基础的系统化疗，非铂类的辅助化疗则无明显获益，一线化疗方案为GC方案(吉西他滨+顺铂）或MVAC方案（甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星+顺铂）[4]，前者耐受性更好。但顺铂肾毒性高[7]，UTUC患者行RNU后肾功能往往下降，一般要求肾小球滤过率达60 ml/min以上才推荐使用，研究证实，有20%～30%的患者难以耐受以铂类为基础的化疗[8]。既往国内外学者也对晚期UTUC患者的化疗手段进行一系列尝试，更多的研究则表明AC能够给UTUC患者带来生存获益[9-10]。但诸多试验均缺乏前瞻性研究的支持，POUT[11]研究是一项在英国进行的Ⅲ期、开放标签、前瞻性的随机对照试验，该研究共招募了261例行RNU的UTUC患者（化疗组132例，对照组129例），结果显示化疗组与对照组的3年无疾病生存率（disease free survival，DFS）分别为71%和46%，化疗组明显提高DFS（HR=0.45，95%CI：0.30～0.68，P=0.0001)，进一步证明以铂类为基础的化疗能够给UTUC患者带来生存获益，并补充了UTUC术后辅助化疗前瞻性研究数据，未来还需要大量前瞻性数据去证实既往回顾性研究的结论。

2 膀胱灌注化疗

UTUC患者在行RNU术后有20%～69%的患者出现膀胱癌复发（bladder tumor recurrence，BTR）[12]，肿瘤细胞种植以及区域癌变两种假说可以解释UTUC患者术后易出现BTR。细胞种植假说认为继发的膀胱肿瘤与原发的UTUC来源于单个祖细胞，UTUC生长或手术过程中肿瘤细胞脱落种植在膀胱腔内导致BTR。而区域癌变假说则认为UTUC的发生是多中心、区域化的，继发的膀胱肿瘤与原发的UTUC来源于不同祖细胞。目前各项研究更加倾向于前种假说，Audenet等[13]研究了上尿路上皮癌与膀胱尿路上皮癌的基因组差异，他们发现若患者存在两种肿瘤个人史，无论是上尿路上皮癌还是膀胱尿路上皮癌，原发性肿瘤与继发性肿瘤的基因是克隆相关的。Van等[14]一项系统分析中共纳入了8项研究，49例患者的118例肿瘤（55例UTUC，63例BTR），其中UTUC患者与其对应的BTR的基因具有克隆性的比率是94%，此项系统评价表明大多数UTUC患者与其对应的BTR基因极大可能具有克隆相关性，进一步证实了肿瘤的种植机制。

2.1 灌注时间的选择

由于手术操作后肿瘤细胞的植入或残留，术后即刻膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的疗效似乎最佳，但术后灌注时机的选择尚未有明确规定，EAU推荐RNU术后行单次膀胱灌注化疗，但并未指出何时进行灌注化疗。近期Nadler等[15]一项回顾性研究表示术中切除及缝合膀胱袖带后膀胱内灌注丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）是安全可行的，这种方法可降低BTR。为探讨膀胱灌注时机对RNU术后BTR的影响，Noenning[16]尝试在膀胱袖带切除前灌注MMC与术后24～27 h灌注MMC进行比较，术后随访1年膀胱肿瘤复发率分别为16%和33%（P=0.09）。术中接受MMC灌注治疗的患者术后第1年的BTR率显著降低（HR=0.113，95%CI：0.28～0.63，P ＜ 0.01）。而黄雪强等[17]的一项研究共纳入了77例输尿管尿路上皮癌患者，研究结果为术后24 h内灌注组与术后2周灌注组的复发率比较，差异无统计学意义（18.2%与21.8%，P ＞ 0.05）。Wu等[18]的一项系统性评价中指出RNU术后膀胱灌注可以预防BTR的发生，并指出术后即刻膀胱灌注（24 h内）较术后48 h或2周膀胱灌注更好的预防BTR。RNU术后膀胱肿瘤复发与上尿路肿瘤细胞脱落种植有密切关系，如果在RUN术后立即进行灌注化疗，则肿瘤细胞的播种和植入将受到抑制，基于此概念，在不考虑盆腔渗漏风险的情况下，更早进行膀胱内灌注化疗可能有益于进一步降低BTR。

2.2 灌注次数选择

O’Brien等[19]发现，在一项284例患者的前瞻性随机非盲试验中，术后单次膀胱灌注MMC降低了RNU后第一年内BTR的风险，绝对风险降低11%，相对风险降低40%。近年来，大量的研究均肯定了RNU术后单次膀胱灌注的重要性，来自Cochrance Database的最高级别证据支持在RNU术后进行单剂量膀胱灌注化疗[20]，一项前瞻性随机Ⅱ期临床试验结果显示膀胱内单次灌注吡柔比星减少了RUN术后的BTR，但仍需要进行Ⅲ期大规模、多中心研究来证实这些研究结果[21]。针对多次灌注的证据还不多，目前需要大量临床研究来验证多次灌注的疗效。Harraz等[22]前瞻性随机对照试验研究中共分析38例单次灌注（single instillation group，SIC）和36例多次灌注（multiple instillation group，MIC）患者，结果表明MIC组较SIC组BTR发生率高（25% vs.13%），差异无统计学意义（P=0.08)。而在Huang等[23]的多中心研究中结果显示，与未灌注组比较，灌注组BTR发生率显著减低，尤其是MIC组（13.1% vs. 25.4% vs. 41.5%，P=0.001），并且该项研究提出灌注方案被确定为无复发生存率的独立预测因子。虽然单次灌注化疗及多次灌注化疗都能有效预防膀胱癌的复发，目前临床治疗上采取何种灌注方案并无统一规定，尚需要高质量的循证医学证据研究单次与多次的疗效。

3 新辅助化疗

由于UTUC发病率低，目前UTUC的术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案开展仍受限，其主要沿用膀胱癌的经验。Martini等[24]的一项回顾性研究中表明术前评估为肌层浸润性膀胱癌的患者进行NAC可实现病理完全缓解并提高患者OS，在此研究的基础上他们又进行了另一回顾性研究[25]，此项研究显示高级别UTUC患者接受NAC同样可提高患者OS，并且说明病理降期是NAC未来发展的方向。但基于目前研究发现，UTUC患者行RNU后肾功能降低的现象影响了以铂类为基础的术后化疗的实施，因此NAC越来越被重视。Hamaya等[26]的一项多中心回顾性研究显示NAC组较对照组（仅行RNU）明显改善了肿瘤结局，该项研究结果与最近的一项荟萃分析一致，Leow等[27]的荟萃分析表明与仅行RNU相比，术前行NAC的患者具有良好的病理降期和病理缓解率(病理完全缓解率为11%，病理部分缓解率为43%)，以及提高OS（HR=0.44，95%CI：0.32～0.59，P＜ 0.001）和CSS的特点（HR=0.38，95%CI：0.24～0.61，P＜ 0.001）。

NAC给肾功能限制患者带来新的希望，术前NAC能够提高高危UTUC患者的生存率，病理降期为一些晚期UTUC患者提供了手术机会，但由于目前术前肿瘤分级较为困难，对于分级较低的UTUC患者行NAC存在过度治疗的现象，对于分期较晚的UTUC患者可能因NAC延误了手术最佳时机，如何准确评估UTUC患者从NAC中获益是目前要解决的问题。

4 小结

总之，UTUC是一种恶性程度较高的肿瘤，手术治疗仍是其主要治疗方案，以铂类为基础的化疗对于晚期UTUC患者值得推荐。对于术后肾功能不全患者，系统化疗带来的严重肾毒性不可忽视，NAC是可考虑的治疗方案。UTUC术后进行单次膀胱灌注化疗的疗效基本得到证实，采用何种灌注方案预防BTR疗效更加值得进一步研究，因此泌尿外科临床医师在进行临床诊疗的过程中， 应针对患者病情进行综合分析， 制订个体化诊疗方案，以获得更大临床效益。