脂肪组织衰老促进心血管疾病发生机制的研究进展

胡西，阿地力江·库尔班，曲新凯，叶茂青

复旦大学附属华东医院心血管内科，上海 200040；复旦大学附属华东医院老年科，上海 200040

我国已逐渐迈入老龄化社会，老年人群心血管疾病的发病率持续升高，极大地威胁老年人群的身体健康，但目前对衰老导致的心血管疾病的发病机制尚不清楚，缺少相应的临床干预方案。 脂肪组织是全身最大的代谢器官和内分泌器官，近年的研究表明脂肪组织衰老促进了多种心血管疾病的发生。 本文综述脂肪衰老在心血管疾病发生过程中的作用机制，并探索改善脂肪功能以阻断甚至逆转心血管疾病的发生，以期寻求治疗策略，对老年心血管疾病的防治具有重大意义。

1 衰老与心血管疾病

衰老（Aging／Ageing）是指生物个体的正常生理功能出现衰退的过程［1］。 一般而言，衰老是人体随着年龄增加而缓慢出现、必然发生的生理学过程。 随着人口老龄化的发展，衰老已成为了心血管疾病发生的重要独立危险因素，动脉粥样硬化、心肌梗死、高血压和心肌淀粉变等多种心血管疾病的发病率在老年人群中随着增龄显著升高［2］。器官衰老的调控机制复杂，表观遗传学改变、染色体损伤、端粒磨损、组蛋白质稳定丧失、调控营养感应退化、线粒体功能障碍、干细胞衰竭和功能减退，慢性炎症反应和细胞间通讯改变都参与器官衰老过程的调控［3］。 但目前对衰老引起心血管疾病的发病机制仍然了解的非常有限。

2 脂肪组织衰老

脂肪组织主要分为储存脂肪的白色脂肪（如内脏和皮下脂肪），消耗脂肪产生热量的棕色脂肪（如肩胛间和主动脉周围脂肪）和散在于白色脂肪中具有类似棕色脂肪形态和功能的米色脂肪［4］。 不同种类的脂肪细胞在一定的病理生理情况下可以互相转化，例如在寒冷或β 同肾上腺素能受体激动剂的刺激下部分白色脂肪细胞解偶联蛋白1（uncoupling protein -1，UCP1）和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α （peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator1α， PGC1α）表达升高，转化为米色脂肪细胞，这个过程被称为白色脂肪棕色化；而衰老、过量能量摄取等因素可导致脂肪细胞脂滴堆积，体积增大，UCP1 和PGC1α 表达表达降低，棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞表现出部分白色脂肪特征，这个过程被称为棕色脂肪白色化［5］。 人体脂肪组织的分布是随年龄增长动态变化的，整体脂肪含量在40 ～70岁达到最高， 70岁后脂肪含量下降，同时皮下白色脂肪萎缩，内脏白色脂肪堆积，骨骼肌和骨髓中脂肪增多［6］。 棕色脂肪在婴幼儿含量最高，此后随着年龄增长含量持续降低，同时白色脂肪棕色化潜力随增龄降低［7］。 脂肪衰老过程中，脂肪组织纤维化并伴有慢性炎症反应，脂肪干细胞分化能力减弱，细胞衰老标志物 p53、 p16（Ink4a）、 p21 表达升高且 β 半乳糖苷酶的活性增加，脂肪组织的代谢和内分泌功能也随之发生退化和紊乱［8］。

3 脂肪衰老与心血管疾病

脂肪组织维持全身物质和代谢平衡，其能量物质调节和内分泌功能大都是通过循环系统转运来实现，因此脂肪衰老对心血管系统生理功能的影响直接而广泛。 目前认为脂肪衰老促进心血管疾病发生的可能分子机制主要有如下方面。

3.1 物质和能量代谢调节紊乱脂肪组织储存脂肪并在机体葡萄糖供应不足时分解脂肪，释放出游离脂肪酸和甘油供其他组织细胞氧化利用。 细胞线粒体内的生物氧化磷酸化过程是机体获取ATP 的主要途径，棕色脂肪细胞内富含线粒体，能够进行活跃的生物氧化过程，并且棕色脂肪细胞线粒体内特异性的富含UCP1， UCP1 在线粒体内膜形成质子通道，可以使氧化磷酸化解偶联并产生大量的热量。 棕色脂肪消耗大量脂肪调节血脂，抵抗肥胖和抗动脉粥样硬化，同时也是机体适应性产热维持体温的核心［5］。

脂肪组织衰老后，脂肪细胞存储脂质能力下降，经过小肠消化吸收的脂质无法储存到脂肪细胞中，导致淋巴和血液循环内的脂质浓度升高［9］。 脂肪细胞衰老过程中，线粒体自噬水平上升，线粒体丰度下降，脂肪细胞物质和能量代谢功能降低，机体能量物质代谢逐渐失稳态，促进胰岛素抵抗的发生，加速了高脂血症、高糖血症，高尿素酸血症等代谢综合征的发生，促进了冠心病、高血压、急性心肌梗死等多种心血管疾病的发生和进程［9］。

3.2 脂肪因子分泌紊乱脂肪组织能够分泌多种脂肪因子，如脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、内脂素（visfatin）和抵抗素（resistin）等，这些脂肪因子通过血液循环到达全身各处，与其靶细胞表面受体结合，参与调节心血管系统生理功能。 生理条件下，脂联素、 C1q、肿瘤坏死因子相关蛋白9（CTRP9）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）、骨桥蛋白（OPN）、颗粒蛋白前体（PGRN）等脂肪因子能够保护心血管功能，防止心血管疾病的发生。 而其他一些脂肪因子［10］，如瘦素、趋化素（chemerin）、抵抗素、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白-4（FABP4）、纤溶酶原激活物抑制剂 1（PAI1）、视黄醇结合蛋白4（RBP4）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白-2（LCN2）以及促炎细胞因子等，则对动脉粥样硬化等心血管疾病的发生有促进作用。 不同脂肪因子对心血管系统功能的调控机制各不相同［10］。例如：瘦素作用于中枢系统下丘脑神经细胞，通过瘦素受体／Janus激酶／信号转导与转录激活因子（LEPRB／JAK／STAT）信号通路，减少食物摄取，增加能量消耗，调控肝脏、骨骼肌、脂肪的胰岛素敏感性、脂肪的分解和游离脂肪酸氧化［11］，高瘦素血症是老年性高血压的风险因子［10］。 脂联素通过激活其在血管内皮细胞、骨骼肌、肝脏细胞表面的受体发挥作用，可以通过抑制超氧化物、保护生物活性NO 达到抗动脉粥样硬化的作用［12］。 内脂素通过激活基质金属蛋白酶-9 （Matrix metalloproteinase-9， MMP9）和 NF-kB 炎症通路导致血管内皮炎症反应，与动脉粥样硬化斑块的不稳定密切相关［13］。 骨桥蛋白能够通过激活蛋白激酶B／糖原合成酶激酶 3β／β 连环蛋白（Akt／GSK3β／β-catenin）信号传导和抑制自噬来促进心房成纤维细胞的纤维化进程，并导致左室舒张功能障碍，其抑制剂能够有效预防年龄相关性心肌纤维化和功能障碍［14］。 FGF21 是近年发现的一个重要的棕色脂肪分泌的具有保护心脏功能的蛋白因子，其可以抑制硬化斑块形成、降低总胆固醇、降低TG 及LDL 和升高HDL 改善动脉粥样硬化的进程，并可抑制高血压导致的心脏重塑［15］。

脂肪衰老导致脂肪组织心血管功能保护性的脂肪因子分泌减少，而促进心血管疾病发生的那些脂肪因子分泌增加，促进了各种心血管疾病的发生。 刺激衰老脂肪分泌心血管功能保护性的脂肪因子，如FGF21，来干预心血管疾病的发病进程是近年来老年心血管临床领域的热门话题。

3.3 慢性炎症反应机体衰老时，各种衰老细胞会产生促炎物质，例如细胞因子、趋化因子、基质重塑蛋白酶、生长因子等，这些物质通过旁分泌的方式影响邻近的细胞，促进其他细胞的衰老，称衰老相关的分泌表型，而导致机体在整体上处于慢性系统性低度炎症，称炎性衰老。 脂肪衰老时衰老相关分泌表型尤其显著，被认为是导致全身慢性炎症及代谢紊乱和心血管系统衰老的主要原因之一。衰老脂肪细胞分泌的脂肪因子如瘦素、趋化素、抵抗素和Lcn2 可激活免疫细胞产生 TNF-α 和 IL-1β 等促炎细胞因子，加速动脉粥样硬化的进展。 衰老诱导的白色脂肪炎症通过增加CD38 在免疫细胞的积累，降低烟酰胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）水平。 NMN和NAD＋广泛参与心血管疾病的信号通路，调节代谢、维持氧化还原稳态和调节免疫反应对心血管疾病产生修复作用，其缺乏与心力衰竭的发生发展密切相关［16］。

衰老引起的脂肪组织炎症反应还会导致脂肪前体细胞数量和功能的下降，而脂肪前体细胞自我更新和分化能力下降进一步加速了脂肪组织衰老。 心血管系统周围脂肪组织也是心血管系统自我修复过程中的重要干细胞来源，脂肪组织内干细胞数量和质量的降低也会导致心血管系统自我修复能力降低，促进了各种心血管疾病的病程［17］。

3.4 分泌血管收缩／舒张活性物质脂肪组织，特别是血管周围脂肪组织（PVAT）能分泌多种具有血管收缩／舒张活性的生物大分子物质通过内分泌和旁分泌作用于血管壁，对于维持血管收缩／舒张功能至关重要［18-19］。 如脂肪组织分泌H2S、 NO、血管紧张素1-7（Ang1-7），棕榈酸甲酯等促血管舒张物质，和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、去甲肾上腺素等促血管收缩物质，作用于血管平滑肌细胞和内皮细胞共同调节血管张力［17］。 此外，前述的某些炎症因子和脂肪因子也同时具有血管张力的调节功能，例如脂联素诱导内皮细胞生成NO 是脂肪调控血管张力的主要作用方式之一［17］。 脂肪衰老导致脂肪组织分泌的这些调控血管收缩／舒张活性物质分泌功能紊乱，促进了衰老引起的血管收缩／舒张功能障碍，导致了高血压，动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。

3.5 其他心血管功能调节物质近年的研究表明，脂肪组织分泌的非编码RNA（Non-coding RNA）和外泌体（Exosome）在多种心血管疾病发生过程中扮演了重要角色［20］。 文献表明，心外膜脂肪细胞分泌的外泌体促进了心房颤动的发生，附睾白色脂肪组织分泌外泌体促进血管紧张素Ⅱ诱导的心脏纤维化进程，肥胖脂肪细胞分泌的外泌体中微小RNAmiR-802-5p 通过靶向HSP60 促进心肌细胞胰岛素抵抗［21］。 PVAT 分泌外泌体中的 miR-221-3p 介导了血管重塑，且PVAT 分泌的外泌体通过miR-382-5p 和骨形成发生蛋白4-过氧化物酶体增殖物激活受体γ-三磷酸腺苷结合盒转运体 G1 （BMP4-PPARr -ABCA1／ABCG1）途径减少巨噬细胞泡沫细胞的形成，抑制动脉粥样硬化的发生，而棕色脂肪组织分泌的外泌体介导运动导致的心脏保护作用［22］。 最新研究还报道 β3 肾上腺素能受体（ADRB3）激动剂能够通过作用棕色脂肪细胞上的β 动肾上腺素能受体抑制棕色脂肪外泌体的iNOS 表达，减轻心脏肥大和心肌纤维化，逆转心脏重塑，提供心脏保护［23］。 虽然目前对相关分子机制的研究还不多，但有限的研究也提示了脂肪衰老导致的脂肪分泌的非编码RNA 和外泌体紊乱参与促进老年心血管疾病的发生。

3.6 温度调节主动脉PVAT 是一种具有棕色脂肪特征的脂肪组织，其产热功能可以维持血管内环境温度稳定，对血管功能维持至关重要［24］。 近年的研究表明，在SM22Cre特异性敲除PPARγ 小鼠模型中，小鼠全身血管周围几乎不存在血管周围脂肪，这种基因缺陷小鼠PVAT 产热能力下降，血管内温度下降，血管稳态受损，血管内皮功能障碍，并且由于脂质清除障碍，更容易发生动脉粥样硬化［25］。 老年小鼠血管周围脂肪的产热能力降低，同时其中的脂肪间充干细胞形成棕色脂肪细胞和内皮细胞的能力均显著下降，脂肪棕色化能力降低，对血管温度和血管修复的调控能力变弱，这也促进了老年小鼠的衰老性血管重塑［26］。

4 展望

近年来国内和国际的很多临床和基础科研工作者试图通过使用运动，靶向药物，或者脂肪间充质干细胞移植改善衰老脂肪功能，例如有学者利用负载胸腺素β 蛋白的纳米纤维刺激衰老的血管周围脂肪组织，这能够有效的改善衰老诱导的动脉再生缺陷［27］，希望以此干预老年人群心血管疾病，提高患者生活质量。 因此在未来的工作中，继续充分研究并阐明脂肪衰老在心血管疾病发生中的作用机制，以期为未来临床上通过干预脂肪功能治疗老年心血管疾病提供理论依据。