健脾消脂方对非酒精性脂肪肝（脾虚湿盛型）患者TGF-β1、SOD、GGT及血脂水平的影响①

谢建寰 李冬春 刘春凤 肖小斌（江西省赣州市中医院，赣州 341000）

非酒精性脂肪肝是常见的消化系统疾病，以乏力、胁痛、食欲降低为主要表现，以肝脂肪变性及脂肪积蓄为主要特征，发生于无明显饮酒史患者，随着高脂肪、高热量饮食长期摄入，加之长期缺乏运动，发生率逐年升高并呈年轻化趋势［1］。非酒精性脂肪肝患病率为17%~33%，包括单纯性脂肪肝及脂肪性肝炎，其中脂肪性肝炎发病率为5.7%~17.0%，病程超过10年的脂肪性肝炎患者约20%会发展为肝硬化，严重者可导致死亡［2］。TGF-β1具有多种功能，参与血管生成、伤口愈合、细胞凋亡、细胞分化与生长等过程，能够影响肝细胞纤维化形成和损伤修复过程［3］。研究表明，脂肪肝患者体内血清TGF-β1水平明显升高，并与脂肪肝严重程度呈正相关［4］。治疗方面，西医以护肝降酶、调脂为主，且以饮食干预为基础，在促进肝细胞修复方面发挥重要作用，但整体疗效并不理想，治愈率并不高［5］。中医认为饮食不节可损伤脾胃，脾虚则湿浊不化，脾胃运化失调，最终形成脾虚湿困证［6］。健脾消脂方具有益气健脾、祛湿化痰功效，本课题组以此治疗脾虚湿盛型非酒精性脂肪肝取得了较好疗效，本研究旨在探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究对象 选取2017年2月至2020年8月因脾虚湿盛型非酒精性脂肪肝于江西省赣州市中医院就诊的患者126例，随机分组。对照组63例，男49例，女14例，年龄31~68岁，平均（42.17±5.62）岁，体质量64~97 kg，平均（70.62±5.09）kg，病程6个月~12年，平均（3.87±0.60）年；观察组63例，男50例，女13例，年龄29~67岁，平均（43.27±5.81）岁，体质量61~96 kg，平均（69.48±5.27）kg，病程5个月~14年，平均（4.17±0.49）年。两组一般情况差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经江西省赣州市中医院医学伦理委员会审核（20170103）。

1.1.2 诊断标准 ①患者乏力，食欲降低，胁痛；②辅助检查提示血脂水平升高，肝功能指标GGT、AST、ALT水平升高；③腹部超声提示肝内纹理细，肝体增大，符合脂肪肝［7］。脾虚湿盛型诊断：患者主要症状乏力、食欲降低，次要症状胁痛、大便溏，舌红苔黄厚腻，脉弦滑［8］。

1.1.3 纳入标准 ①患者入院时均诊断为非酒精性脂肪肝，要求治疗并住院者；②患者纳入研究前均签署知情同意书；③均为初次接受治疗者；④中医证型为脾虚湿盛型；⑤存在肝功能及血脂水平升高者。

1.1.4 排除标准 ①受试药物过敏者；②合并病毒性肝炎、免疫性肝炎、酒精性肝炎等肝脏疾病者；③已发展为肝硬化者；④肾功能异常者；⑤治疗依从性较差者；⑥4周内接受过其他治疗者。

1.1.5 试剂与仪器 多烯磷脂酰胆碱胶囊（赛诺菲药业，228 mg/粒，国药准字：H20059010，批号：20170102、20180905、20191104）；双环醇（北京协和制药，25 mg/片，国药准字：H20040467）；TGF-β1、ELISA试剂盒（上海羽朵生物公司，批号：20170201、20190102、20191203）；SOD ELISA试剂盒（上海研卉生物公司，批号：20170103、20180803、20191105）；LX20型全自动生化分析仪（美国贝克曼公司）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组均采用西医常规治疗，低脂饮食，给予护肝降酶治疗：多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，3次/d，口服，双环醇25 mg，3次/d，口服。观察组在对照组基础上联合健脾消脂方口服治疗：柴胡10 g、党参15 g、葛根15 g、淮山药15 g、炒白术15 g、法半夏10 g、丹参10 g、陈皮10 g、五味子10 g、荷叶6 g、炒山楂6 g、红曲6 g、炙甘草3 g等，乏力明显者去党参，改为人参10 g；湿重者加佩兰15 g、藿香15 g；食欲降低者加砂仁6 g，由江西省赣州市中医院中药房统一提供，标准煎煮法煎煮为300 ml，1剂/d，150 ml/次，分2次服用，两组均治疗8周。

1.2.2 观察指标 ①ELISA测定两组治疗前后血清TGF-β1、SOD改善情况；②全自动生化分析仪比较两组治疗前后血清LDL、TG、TC改善情况；③全自动生化分析仪比较两组治疗前后血清GGT、AST、ALT改善情况；④比较两组治疗前后中医总症状积分改善情况［8］。乏力：偶有乏力，可自行缓解（2分）；反复乏力，休息后可暂时缓解（4分）；乏力严重且持续存在（6分）。食欲降低：进食量减少不足1/3（2分）；进食量减少1/3~2/3（4分）；进食量减少超过2/3（6分）。胁痛：胁痛程度轻，偶有发作，可自行缓解（1分）；胁痛反复（2分）；胁痛持续存在（3分）。大便溏：大便溏薄，但每周出现次数不足3次，每日大便次数正常（1分）；大便溏薄，每周出现3~5次（2分）；大便溏薄，每周出现超过7次（3分）。

1.2.3 临床疗效 治愈：乏力、食欲降低等症状消失，肝功能恢复正常，腹部超声无异常；显效：治疗后症状显著改善，肝功能指标恢复正常，腹部超声仍提示脂肪肝，但肝脏体积较治疗前减小；有效：治疗后临床症状稍改善，肝功能指标改善，但仍存在异常，腹部超声仍可见脂肪肝；无效：治疗后症状体征、肝功能未改善［8］。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，行t检验，符合正态分布。总有效率比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清TGF-β1、SOD水平比较 两组治疗前血清TGF-β1、SOD水平差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后两组血清TGF-β1水平降低，SOD水平升高（P<0.05）。与对照组相比，观察组血清TGF-β1水平更低，SOD水平更高（P<0.05，表1）。

表1 两组患者血清TGF-β1、SOD水平比较（±s，n=63，μg/L）Tab.1 Comparison of serum TGF-β1，SOD levels between two groups（±s，n=63，μg/L）

表1 两组患者血清TGF-β1、SOD水平比较（±s，n=63，μg/L）Tab.1 Comparison of serum TGF-β1，SOD levels between two groups（±s，n=63，μg/L）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with con‐trol group，2）P<0.05.

Groups Control Observation TGF-β1 Before treatment 31.15±5.89 32.47±5.67 After treatment 25.08±3.141）18.27±2.071）2）SOD Before treatment 20.25±3.08 20.83±3.19 After treatment 28.27±4.031）37.26±4.171）2）

2.2 两组肝功能比较 两组治疗前GGT、ALT、AST差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后两组GGT、ALT、AST水平降低，治疗后观察组GGT、ALT、AST水平低于对照组（P<0.05，表2）。

表2 两组肝功能比较（±s，n=63，U/L）Tab.2 Comparison of liver function between two groups（±s，n=63，U/L）

表2 两组肝功能比较（±s，n=63，U/L）Tab.2 Comparison of liver function between two groups（±s，n=63，U/L）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with control group，2）P<0.05.

Groups Control Observation GGT Before treatment 135.24±13.16 136.74±14.41 After treatment 83.15±9.191）46.27±6.821）2）ALT Before treatment 190.02±25.73 192.61±26.03 After treatment 63.18±6.841）41.07±5.821）2）AST Before treatment 143.65±8.92 144.80±8.41 After treatment 49.85±6.271）34.27±4.041）2）

2.3 两组患者血脂水平比较 两组治疗前血清TC、TG、LDL-C水平差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，治疗后两组血清TC、TG、LDL-C水平降低（P<0.05），治疗后观察组TC、TG、LDL-C水平低于对照组（P<0.05，表3）。

表3 两组患者血脂比较（±s，n=63，mmol/L）Tab.3 Comparison of blood lipid between two groups（±s，n=63，mmol/L）

表3 两组患者血脂比较（±s，n=63，mmol/L）Tab.3 Comparison of blood lipid between two groups（±s，n=63，mmol/L）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with control group，2）P<0.05.

Groups Control Observation TC Before treatment 6.27±1.08 6.49±1.19 After treatment 4.18±0.831）2.29±0.471）2）TG Before treatment 3.05±0.72 3.13±0.64 After treatment 2.01±0.531）1.84±0.271）2）LDL-C Before treatment 4.25±0.70 4.51±0.65 After treatment 3.27±0.531）2.81±0.601）2）

2.4 两组中医症状积分比较 两组治疗前中医症状积分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组主要症状、次要症状积分降低，观察组中医症状积分低于对照组（P<0.05，表4）。

表4 两组中医症状积分比较（±s，n=63，points）Tab.4 Comparison of TCM symptom points between two groups（±s，n=63，points）

表4 两组中医症状积分比较（±s，n=63，points）Tab.4 Comparison of TCM symptom points between two groups（±s，n=63，points）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with con‐trol group，2）P<0.05.

Groups Control Observation Main symptoms Before treatment 9.26±1.37 9.42±1.60 After treatment 3.57±0.641）1.89±0.311）2）Secondary symptoms Before treatment 5.10±1.34 5.18±1.41 After treatment 2.83±0.691）1.35±0.291）2）

2.5 两组临床疗效比较 观察组无效者3例，总有效率为95.24%。对照组无效者14例，总有效率为77.78%（χ2=7.283，P<0.05，表5）。

表5 两组临床疗效比较［例（%），n=63］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between two groups［n（%），n=63］

3 讨论

非酒精性脂肪肝已成为全球性医学问题，如何有效防治该病已成为多学科研究重点。此类患者不存在长期饮酒史，暴饮暴食、遗传等均是导致发病的重要因素［9］。双环醇为联苯结构衍生物，对多种因素引起的肝细胞损伤均有较好治疗作用，且对ALT作用更为明显。多烯磷脂酰胆碱为细胞膜稳定剂，可稳定细胞膜，促进肝细胞修复，对病毒性肝炎、药物性肝炎引起的肝功能异常均有较好疗效，但对非酒精性脂肪肝患者而言远期疗效仍不理想［10］。

TGFG-β1属于转化生长因子，在肝脏组织中的功能最重要、含量最高。肝纤维化过程中，TGFG-β1能够诱导肝细胞凋亡，增强肝星状细胞功能，诱发细胞外基质沉积从而参与肝硬化病程进展，在非酒精性脂肪肝患者疾病进展中发挥重要作用［11］。氧化应激失衡是多种肝脏疾病发生的重要机制，抗氧化治疗已成为临床常用保肝药物制剂［12］。非酒精性脂肪肝患者由于肝细胞炎症反应长期存在，局部微循环障碍，组织缺血缺氧，导致自由基大量堆积，进一步加重氧化应激失衡［13］。SOD是目前公认的关键抗氧化因子，水平降低时抗氧化能力降低，导致自由基堆积，可加重炎症反应并引起肝细胞损伤，从而形成恶性循环［14］。GGT在肝细胞内合成，血清中的GGT主要来自肝脏。肝实质受到挤压时可导致肝细胞炎症，使肝细胞GGT合成增加，从而导致血清中GGT水平升高［15］。GGT是脂肪肝较敏感的生化指标，能帮助临床动态观察肝脂肪患者发生、发展及预后［16］。本研究显示，治疗后观察组血清SOD水平高于对照组。

肝纤维化是脂肪肝发展为肝硬化的必经之路，对非酒精性脂肪肝患者预防纤维化非常必要。透明质酸等常规指标对肝纤维化诊断及严重程度评估敏感性较低，研究已证实TGF-β1在纤维化形成中发挥重要作用［17］。目前认为TGF-β1参与纤维化形成多个环节，而影响TGF-β1/Smad3/AP通路被视为其致纤维化的关键机制［4］。TGF-β1可导致细胞外基质代谢失衡，降解基质成分，导致肝组织细胞结构改变，最终形成肝硬化［18］。本研究显示，治疗后观察组血清TGF-β1水平低于对照组。GGT、ALT、AST均是临床常用的肝功能指标，在评估肝功能中发挥重要作用，其中ALT主要存在于肝细胞，AST则主要存在于心肌细胞，在肝细胞内也有一定占比［16］。GGT水平升高对酒精性肝病、脂肪肝、胆管疾病具有重要诊断意义，数值越高提示肝细胞损伤越严重。本研究显示，治疗后观察组血清LDL、TG、TC水平低于对照组，且GGT、AST、ALT水平更低。

非酒精性脂肪肝隶属于“肝著”范畴，中医认为多由饮食不节所致，患者长期暴饮暴食、嗜食肥甘厚味，导致湿热内生。暴饮暴食可损伤脾胃，而脾为后天之本，脾胃虚弱则湿浊内生，脾虚日久又可影响气血生成，从而加重脾虚；湿性黏腻，脾喜燥恶湿，湿邪不去又可影响脾胃运化功能，从而形成恶性循环。对脾虚湿盛型非酒精性脂肪肝患者治疗而言应健脾益气、化湿双管齐下，同时考虑到脾胃相表里，促进胃消化功能有助于脾运恢复。健脾消脂方中党参益气健脾、养血，且固护中州，为全方君药；炒白术燥湿健脾、固表，与党参合用则健脾之力增，且可通过燥湿以促脾运；淮山药补益脾肾、止泻，肾为先天之本，肾气充足则五脏均得以濡养；脾属土，肝属木，脾虚则肝可克犯脾土，加重脾虚，故以柴胡疏肝解郁，促进肝气调达，上述药物合为臣药；葛根健脾生津，升阳，促进小肠分清泄浊功能恢复；法半夏性温，具有燥湿化痰、散结功效，对各类痰湿均有较好疗效；陈皮理气健脾、燥湿化痰，与法半夏合用体现了“二陈汤”之意；五味子益气生津、养阴敛汗；荷叶则具有化湿消食功效，清除痰浊，与红曲均为脂肪肝的常用治疗药物；炒山楂消食健脾、化瘀，味酸，可促进食欲；脾虚则气血运行不畅，湿气不去亦可影响气机，加之热邪可耗伤津液，导致血液黏稠，最终形成瘀血，丹参具有凉血散瘀、消肿功效，上述药物合为佐药；炙甘草益气健脾、调和诸药，为使药。现代药理研究发现，红曲可促进脂肪代谢，降低血脂水平，五味子提取物可促进肝细胞修复，促进肝功能恢复，炒白术提取物可提高免疫力，葛根则可改善微循环，丹参中富含的丹参酮则具有较强的抗氧化、抗炎作用［19-21］。

观察组联合健脾消脂方结果显示，治疗后观察组中医总症状积分、临床症状得到有效改善；临床疗效方面，观察组总有效率高达95.24%，高于对照组的77.78%。健脾消脂方作用机制主要包括：①健脾消脂方有助于降低IL-6等促炎因子水平，促进肝细胞炎症好转，促进肝细胞修复；②健脾消脂方可提高机体抗氧化能力，且具有抗纤维化作用，进而促进病情康复［22-25］。综上，联合健脾消脂方对脾虚湿盛型非酒精性脂肪肝患者具有重要意义，本研究为临床治疗方案的选择提供了依据。