血清SFRP5、sMFAP4水平与急性心肌梗死伴高血压患者PCI后支架内再狭窄的关系

谢静，阿米娜·达伍提，阿那古丽·阿不力米提，阿布都沙拉木·阿里木，沙拉依丁·斯地克

喀什地区第二人民医院高血压科，新疆喀什 844000

急性心肌梗死（AMI）是全球范围内死亡和病残的主要原因，而高血压是影响心血管事件发生和预后的独立危险因素。因此，合并高血压的AMI 患者冠状动脉病变程度更重，心功能更差，主要不良心血管事件的发生风险更大［1］。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是AMI 最直接有效的治疗方法，能够明显降低患者病死率。尽管引入强效抗血小板药物和药物洗脱支架，PCI 后支架内再狭窄（ISR）的发生风险依然存在［2］。有研究认为，PCI 后ISR 主要局限于血管损伤部位，其发生与支架类型、基础疾病、冠状动脉病变长度、冠状动脉狭窄程度以及非手术操作等因素有关［3］。分泌型卷曲相关蛋白5（SFRP5）是一种具有心血管保护作用的脂肪因子，主要通过抑制Wnt信号通路来抑制动脉粥样硬化和心血管疾病的发生、发展［4］。可溶性微纤维相关蛋白4（sMFAP4）是一种细胞外基质蛋白，在心肌和动脉组织中高表达，可参与病理性血管重塑和血管内膜形成，与动脉粥样硬化闭塞性疾病的发生、发展密切相关［5］。本研究探讨了血清SFRP5、sMFAP4 水平与AMI 伴高血压患者PCI后ISR的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2021年1月喀什地区第二人民医院收治的AMI 伴高血压患者132例。高血压诊断依据《中国高血压防治指南2010》［6］，AMI 诊断依据《急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［7］。纳入标准：①符合高血压和AMI 诊断标准；②入院后接受PCI；③年龄＞18 岁；④临床资料和随访资料完整。排除标准：①存在大面积心肌梗死、心力衰竭或主动脉夹层者；②术前不可控制的高血压、急性代谢紊乱及无法控制的恶性心律失常者；③合并严重肝肾功能不全或活动性出血者；④入院前曾接受PCI 者。所有研究对象入院后常规接受PCI，术后定期随访至2022年1月，期间发生ISR 21 例（ISR 组）、未发生ISR 111 例（非ISR组）。ISR 诊断标准：经冠状动脉造影检查证实，支架植入节段和支架近、远端5 mm范围内管腔狭窄超过50%［8］。本研究经喀什地区第二人民医院伦理委员会批准（审批文号：［2022］12 号），所有研究对象或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 血清SFRP5、sMFAP4 检测 所有研究对象于术前和出院当日采集清晨空腹肘静脉血3 mL，置于干燥试管中，室温静置30 min，2 000 r/min 离心5 min、离心半径10 cm，留取上层血清，-80 ℃冰箱保存。采用均相酶联免疫分析法检测血清sMFAP4，采用ELISA法检测血清SFRP5。

1.3 资料收集分析 收集所有研究对象临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、吸烟史、饮酒史、梗死相关动脉、置入支架数量、冠状动脉病变长度、冠状动脉病变支数、术前TIMI 血流分级、左心室射血分数（LVEF）、左心室质量指数（LVMI）和实验室检查指标（血糖、尿酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、白细胞计数、中性粒细胞计数、肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I、血红蛋白以及SFRP5、sMFAP4等）。比较两组上述临床资料，将有统计学差异的指标纳入多因素Logistic回归模型，分析AMI伴高血压患者PCI后ISR的危险因素。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，结果比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验。危险因素分析采用多因素Logistic 回归模型。预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清SFRP5、sMFAP4水平比较 见表1。

表1 两组血清SFRP5、sMFAP4水平比较（±s）

表1 两组血清SFRP5、sMFAP4水平比较（±s）

注：与同组术前比较，*P＜0.05；与非ISR组出院当日比较，#P＜0.05。

组别ISR组n SFRP5（μg/L）sMFAP4（U/L）21术前出院当日非ISR组20.32 ± 6.16 16.84 ± 4.73*#35.02 ± 6.41 40.65 ± 8.09*#111术前出院当日35.41 ± 5.12 15.02 ± 3.41*20.16 ± 7.42 35.21 ± 9.56*

2.2 AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的危险因素分析 两组临床资料比较见表2。以AMI 伴高血压患者PCI 后是否发生ISR（否=0，是=1）为因变量，以年龄、糖尿病、高脂血症、置入支架数量、冠状动脉病变长度、冠状动脉病变支数、术前TIMI 血流分级、血糖、肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I 以及术前与出院当日血清SFRP5、sMFAP4 水平为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型。采用向后逐步法排除无关变量，结果发现出院当日血清sMFAP4 低水平、冠状动脉病变长度为AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的独立危险因素，而出院当日血清SFRP5 低水平则为其独立保护因素（P均＜0.05），见表3。

表2 两组临床资料比较

表3 AMI伴高血压患者PCI后ISR的多因素Logistic回归分析结果

2.3 出院当日血清SFRP5、sMFAP4 水平对AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的预测效能分析 ROC 曲线分析显示，出院当日血清SFRP5 水平预测AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的曲线下面积（AUC）为0.637（95%CI：0.505～0.769），最佳截断值为23.09 μg/L，此时其预测AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的灵敏度为71.43%、特异度为67.57%；出院当日血清sMFAP4 水平预测AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的AUC为0.680（95%CI：0.564～0.795），最佳截断值为27.41 U/L，此时其预测AMI伴高血压患者PCI后ISR 的灵敏度为66.67%、特异度为69.37%；出院当日血清SFRP5、sMFAP4 水平联合预测AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的AUC为0.918（0.831～1.000），其预测AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的灵敏度为85.71%、特异度为92.79%。出院当日血清SFRP5、sMFAP4水平联合预测AMI伴高血压患者PCI后ISR的AUC高于二者单独（Z分别为4.922、4.071，P均＜0.05）。

3 讨论

高血压是颈动脉粥样硬化斑块形成和破裂的独立危险因素，与AMI 的发生、发展密切相关。吕琢等［9］研究发现，合并高血压的AMI患者年龄更大，合并脑血管疾病并发症更多，血管内皮功能损伤更明显，动脉粥样硬化程度更严重，死亡风险更高。PCI是AMI 最直接有效的治疗方法，但PCI 后ISR 的发生风险较高。尽管支架类型从金属裸支架改进为药物洗脱支架，PCI 后ISR 的发生率明显降低，但仍有3%～20% AMI 患者PCI后发生ISR。目前，ISR 的发生机制尚不完全清楚，可能与内膜过度增生、血液高凝状态、炎症反应和内皮功能障碍等因素有关［10］。因此，深入研究ISR 的发生机制，对探索AMI伴高血压患者PCI 后ISR 早期诊断的生物标志物具有重要意义。

SFRP5 是分泌型卷曲相关蛋白家族成员之一，其基因定位于人染色体10q24.1。SFRP5 主要由脂肪细胞分泌，可参与人类胚胎发育和器官形成，还可调节糖脂代谢，增强胰岛素敏感性，抑制炎症反应。SFRP5缺乏与肥胖、胰岛素抵抗、纤维化和炎症等病理生理过程密切相关［11］。SFRP5 作为一种直接与Wnt 结合的拮抗剂，在结构上与Wnt 信号通路中的Fz受体相似，可通过与Fz结合或与Fz形成非功能性复合物来阻断Wnt 信号通路传导。有研究报道，SFRP5 过表达能够通过抑制Wnt/β-catenin 信号通路下调小眼畸形相关转录因子及其靶蛋白，抑制黑色素生成，在白癜风发生、发展中具有至关重要的作用［12］。SFRP5通过阻止Wnt信号通路传导抑制上皮间质转化，在乳腺癌中发挥抑癌作用［13］。SFRP5 还具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用，心外膜脂肪组织分泌的SFRP5 通过与Wnt5a结合减弱Wnt信号通路传导，抑制动脉粥样硬化斑块形成，在心血管疾病中发挥保护作用［14］。本研究结果发现，ISR 组出院当日血清SFRP5 水平显著低于术前，非ISR 组出院当日血清SFRP5 水平显著高于术前，并且ISR 组出院当日血清SFRP5 水平低于非ISR 组出院当日；出院当日血清SFRP5低水平为AMI伴高血压患者PCI后ISR 的独立保护因素。结果提示，SFRP5 能够参与AMI伴高血压患者PCI后ISR的发生、发展。究其原因，SFRP5 可抑制脂肪组织中巨噬细胞激活，抑制Wnt5a介导的促炎症细胞因子释放［4］；SFRP5还可抑制Wnt5a 介导的JNK/Akt 信号通路激活，促使内皮细胞中一氧化氮合酶合成，恢复受损血管的舒张功能，减轻动脉粥样硬化程度［15］，进而抑制支架内动脉粥样硬化斑块形成和再狭窄发生。

MFAP4 是一种寡聚细胞外基质蛋白，属于纤维蛋白原相关结构域超家族，主要分布于富含弹性纤维的器官或组织，如肺、肠道、肾、肝、脾、心脏、主动脉、皮肤等。MFAP4 由血管平滑肌细胞、真皮成纤维细胞、肝星状细胞等合成，其结构包含N 端的RGD序列和C端的FReD序列。作为整合素ανβ3/5的配体，MFAP4 具有整合素结合和激活能力，并可直接与胶原蛋白、弹性蛋白和原纤维蛋白结合，从而参与病理性血管重塑［16］。sMFAP4是MFAP4的可溶性形式，被视为慢性纤维化疾病的血清生物标志物。有研究报道，丙型肝炎所致的肝纤维化患者血清sMFAP4 水平显著升高，并且随着肝纤维化程度增加，血清sMFAP4 水平逐渐升高［17］。本研究结果发现，ISR 组出院当日血清sMFAP4水平显著高于术前，非ISR组出院当日血清sMFAP4水平显著低于术前，并且ISR 组出院当日血清sMFAP4 水平高于非ISR 组出院当日；出院当日血清sMFAP4 低水平是AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的独立危险因素。结果提示sMFAP4 亦参与AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 的发生、发展。PCI 后ISR 患者因血管床破坏或缺血导致组织破坏，细胞外基质释放的MFAP4进入外周血循环，导致血清sMFAP4 水平升高，而sMFAP4 通过调节整合素ανβ3 诱导血管平滑肌细胞增殖、迁移，并驱使单核细胞迁移和浸润，加速血管损伤和新生血管内膜形成，进而增加血管闭塞的风险［18］。

本研究ROC 曲线分析显示，出院当日血清SFRP5、sMFAP4水平单独和联合预测AMI伴高血压患者PCI 后ISR 的AUC分别为0.637、0.680、0.918，出院当日血清SFRP5、sMFAP4 水平联合预测AMI伴高血压患者PCI 后ISR 的AUC高于二者单独。提示出院当日血清SFRP5、sMFAP4 水平对AMI 伴高血压患者PCI后ISR均有一定预测价值，二者联合预测价值更高。

综上所述，AMI伴高血压患者PCI后ISR者出院当日血清SFRP5 水平降低、血清sMFAP4 水平升高，二者水平变化与AMI 伴高血压患者PCI 后ISR 密切相关；出院当日血清SFRP5、sMFAP4 水平对AMI 伴高血压患者PCI后ISR均有一定预测价值，二者联合预测价值更高。但本研究存在一定局限性，如样本量较小、随访时间较短，其结论尚需扩大样本量并延长随访时间进一步验证。