儿童桥本脑病三例临床分析

占一姗，易招师，饶小平，陈媛媛，吴卫萍，朱友荣

（江西省儿童医院南昌大学南昌大学附属儿童医院PICU神经内科，330006南昌）

桥本脑病（Hashimoto’s Encephalopathy,HE）于1966年由Lord Brain[1]等定义，该报道描述一名49岁的男性病例，患者组织学检查证实患有桥本甲状腺炎，并反复出现意识障碍及精神症状、震颤、幻觉以及卒中样发作，推测为某些自身免疫机制所致脑病，故定义为自身免疫性甲状腺炎相关激素反应性脑病（Steriod-responsive Encephalo-pathy Associated with Autoimmune Thyroiditis,SREAT），也称桥本脑病。桥本脑病是一种罕见的自身免疫性脑病，2014年的流行病学数据统计发病率约为2.1/100000[2]。由于HE的罕见性导致该病的延迟诊断与漏诊情况较为突出，目前国内外关于HE的病例报道较多，但多为成人病例，仍缺乏较完善的儿童病例临床数据及研究。本研究系统回顾了江西省儿童医院近10年来诊断的三例桥本脑病临床资料，分析儿童桥本脑病的基本资料、症状、检查、合并症及预后特征，以提高临床医师尤其是儿科医师对此类疾病的认识。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性病例总结。以2010年1月至2021年1月期间江西省儿童医院收治桥本脑病患儿共3例，均纳入研究对象。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 （1）桥本脑病诊断标准：采用发表在Lancet Neurology关于自身免疫性脑炎临床诊断探讨中桥本脑病的诊断标准[3]；满足全部以下6项可诊断：①伴随癫痫、肌阵挛、幻觉或类似卒中发作的脑病；②亚临床或轻微甲状腺疾病（通常是甲状腺功能减退）；③脑MRI正常或特异性异常；④存在血清甲状腺抗体（甲状腺微粒体抗体，甲状腺球蛋白抗体）；⑤血清和脑脊液中缺乏良好特征性的神经元抗体；⑥合理排除其他疾病。（2）Graves病诊断标准：采用中华医学会内分泌学分会2007版《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症》[4]诊断标准，其中①②③项为诊断必备条件，④⑤⑥项为诊断辅助条件。①临床甲亢症状和体征；②甲状腺弥漫性肿大(触诊和B超证实)，少数病例可以无甲状腺肿大；③血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；④眼球突出和其他浸润性眼征；⑤胫前豁液性水肿；⑥甲状腺TSH受体抗体阳性。（3）桥本甲状腺炎诊断标准：采用中华医学会内分泌学分会2008版《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎》[5]诊断标准：凡是弥漫性甲状腺肿大，质地较韧，特别是伴峡部椎体叶肿大，不论甲状腺功能有否改变，均应怀疑桥本甲状腺炎，如血清甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺微粒体抗体（TMA）阳性，诊断即可成立。伴临床甲减或亚临床甲减进一步支持诊断。

1.2.2 回顾性分析3例儿童桥本脑病患儿的临床资料，包括基本信息、临床症状、合并诊断、实验室检查、治疗方案及预后情况。

1.3 统计学处理 描述性分析，计量资料用M（范围）表示。

2 结果

2.1 一般资料3例桥本脑病患儿，其中男1例，女2例，青春期发病2例，学龄前期发病1例，发病年龄10.0（3.1~13.9）岁。一般资料见表1。

2.2 主要临床表现3例患儿其中1例男性青春期患儿发病前期有四肢抖动，出汗多，乏力等前期症状，入院主诉为头晕、呕吐1周，加重伴构音障碍1天，并有走直线不稳的表现；1例学龄前期儿童无明显前驱症状，以咳嗽6天，发热1天，抽搐2次入院，查体神志不清、双侧巴氏征阳性；1例青春期女性患儿有四肢抖动，情绪易激，性格改变的前驱症状，因抽搐伴发热4小时余第一次入院，入院时抽搐不止，查体巴氏征阳性。出院3月后再次因抽搐并发热数小时入院，表现同前。综合3例患儿临床症状表现，按照Seipelt等[6]对HE症状的描述，HE各临床症状占比为癫痫发作（2/3），意识水平下降（2/3），痴呆（0），精神症状（2/3），人格变化（1/3），失调（1/3），锥体束征（2/3），卒中（0），幻觉（0），构音障碍（1/3），肌阵挛（2/3），锥体外系运动障碍（0）。

2.3 辅助检查3例患儿入院后均进行了脑脊液检查、头颅MRI检查以及甲状腺方面检查，3例患儿均检测甲状腺抗体滴度（ATG-Ab和TMA）明显升高（见表1）。其中2例患儿甲状腺功能检测表现为FT3及FT4均明显升高，TSH减低，甲状腺彩超也提示甲状腺肿大并血流信号丰富；另外，该2例患儿脑脊液常规、生化及头颅MRI均未见明显异常；完善3小时视频脑电图均提示基本波慢。值得注意的是，另外1例青春期女性患儿，甲状腺功能检查未见明显异常，脑脊液常规生化检查提示蛋白有轻度升高，脑电图提示基本波慢，虽当时甲状腺提示低回声信号，血流丰富，但误诊为病毒性脑炎，当患儿以相同症状第二次入院后脑电图提示弥漫性δ波活动，甲状腺抗体滴度仍高，才得以确诊。该3例患儿其余如血常规、生化、血尿串联质谱等检查均未见明显异常。免疫性脑炎相关抗体检查也为阴性。

表1 3例HE患儿临床资料

2.4 诊断及治疗3例患者中，2例合并甲状腺功能亢进的患儿首次入院后完善相关检查即诊断为桥本脑病合并Graves病，给予甲硫咪唑片抗甲状腺素，并给予激素冲击治疗（20 mg/kg），三天症状缓解后改口服泼尼松治疗，序贯疗法持续3~6个月后停药。另外1例青春期女性患儿，第一次入院时抽搐不止，神志不清，并出现面色发绀等危重症状，转入PICU，给予气管插管呼吸辅助通气，并给予咪达唑仑等镇静治疗，完善脑脊液检查考虑诊断病毒性脑炎，给予小剂量激素及丙种球蛋白（2 g/kg）治疗，并给予阿昔洛韦抗病毒治疗，患儿住院15天后未再发抽搐，神志转清，但仍偶有四肢抖动症状，给予口服艾地苯醌片出院随诊。出院后患儿仍有性格改变，四肢抖动、情绪易激等表现，3个月后患儿因情绪激动后再次出现抽搐不止并高热收入PICU，复查甲状腺抗体仍明显升高，脑电图提示弥漫性δ波活动，才得以明确诊断桥本脑病，并且结合甲状腺彩超及抗体检查考虑诊断桥本氏甲状腺炎，立即给予大剂量甲强龙冲击治疗后，患儿神志转清，未见抽搐及肌张力升高，予撤除呼吸机治疗，并改口服泼尼松治疗，因患儿甲状腺功能正常，并未给予甲状腺素片处理。

2.5 预后 于2021年1月电话随访3例患儿，2例合并Graves病患儿表示出院后并未见抽搐、四肢抖动等相关神经系统症状，但甲状腺功能控制不佳，一直口服甲硫咪唑片治疗。另外1例青春期女性患儿2021年1月出院后口服甲状腺素片补充甲状腺素，暂时未见神经系统症状。

3 讨论

自1966年发现桥本脑病以来，关于桥本脑病的流行病学研究层出不穷，它具有患病率低，男女比例相差大，年龄阶层覆盖面广的特点。最新的研究[7]表明男女发病率比值为1∶4，本研究三例病例男女比例为1∶2，符合女性多发的特点。目前国外报道年龄最大的病例为一名86岁的女性患者[6]，而国内安徽医科大学[8]报道了一名高龄95岁桥本脑病患者，为最长者。在儿童，桥本脑病发病率极低，Pediatr Neurol杂志上发表文章[9]显示所有报道的HE病例中1/50为儿童患者，国外报道最小发病年龄病例为2岁10个月女性患儿[10]，国内报道大多数病例为青春期未成年及学龄期儿童，本研究病例中最小年龄为3岁1月，属国内报道最小年龄患者。

在临床表现方面，1996年Kothbauer-Margreiter等[11]把HE的临床表现分成两类，第一种为急性起病的反复卒中发作“血管炎”型，另一种为隐匿进展型，多表现为痴呆，癫痫发作、意识水平下降等。儿童患者中临床症状多表现为隐匿进展型，首要表现为癫痫发作[12-13]，比例高达80%，其次为意识障碍、头痛及共济失调，部分患儿表现为癫痫持续状态（12%）并且有收治入ICU的病例[14]。另外也有一例儿童表现为急性卒中发作的病例被报道[15]。我们回顾性分析的三例儿童HE病例中，2例女性患儿主要临床症状为癫痫发作，而男性患儿表现为构音障碍及行走不稳。由此我们思考是否性别不同，临床表现会有所区别，值得进一步研究。

针对HE的发病机制，目前有以下几种学说：（1）自身免疫介导的血管炎学说[16]，在儿童领域，Tsai等[17]对一名未成年14岁男性患者尸检报告中指出颅内动静脉血管周围可见淋巴细胞（尤其是T-淋巴细胞）浸润，而且病理显示血管周围的慢性炎症；（2）中枢神经系统与甲状腺共同抗原抗体学说[18]，这一学说在成人HE病例中多有报道[19]；（3）促甲状腺激素释放激素的毒性反应学说，儿童病例中也有支持此学说的分析[20]；另外，其他的一些假说近年来也被提出，比如日本学者[21]通过一例女性患者HE发病与月经周期的关系，提出性激素的改变会导致HE临床症状的发生。

HE的实验室检查目前比较明确，首先，HE患者血液中的抗甲状腺激素抗体均有不同程度的升高，研究表明[22]86%~100%病人为TMA（也被称为甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb）的升高，另有73%的病人TgAb升高，10%~20%TRAb（促甲状腺激素受体抗体）升高，本研究的3例病人TMA和TgAb抗体水平均明显升高，符合标准。HE患者脑电图的表现在大部分成人和儿童中均为弥漫性慢波，占比85%~98%[23]，其他脑电图异常情况包括三相波，δ波或者癫痫样放电波[24]，我们研究的3例患儿均表现为弥漫波慢，第二次发作时可见δ波，与国外报道一致。HE头颅MRI检查成人50%以上、儿童39%为正常表现[25]，在儿童病例中，长T1T2信号、伏隔核损伤、白质病变、小脑萎缩、海马、脑室的损伤均有被报道[26]，本研究的病例MRI均未见明显异常，可能为其良好的转归及无神经系统后遗症的预后做了铺垫。HE患者脑脊液分析[27]有一定程度的蛋白升高（60%~85%病例），范围约22~1020 mg/dL，淋巴细胞升高（6%~25%），而葡萄糖水平一般正常。我们的三例病例中被误诊为病毒性脑炎的女性患者蛋白有轻度升高，难以和病毒性脑炎鉴别，故此导致误诊。

在诊断方面，大多数HE患者同时合并Graves病或桥本甲状腺炎[28]，本研究中2例合并Graves，1例合并桥本甲状腺炎，合并Graves病者伴甲状腺功能抗体，合并桥本甲状腺炎者甲状腺功能正常或者轻度减退[29]。HE的诊断标准最早在1999年被定义，2006年Castillo等[30]完善了诊断标准：脑病症状，包括认知功能障碍，和至少一个以下症状：神经精神症状（如幻觉、错觉或偏执），肌阵挛发作，全面强直阵挛发作或部分性发作，或局灶性神经功能缺损；血清TPO抗体阳性；甲状腺激素正常，或轻度甲减（尚不足以引起脑病）；血、尿、脑脊液检验不支持感染、中毒、代谢或肿瘤性疾病；血清神经元电压门控钙通道、电压门控钾通道和其它已发现的副肿瘤性抗体结果均为阴性；影像学检查不支持血管性、肿瘤性、或其它结构性病灶；激素治疗有效（完全或近乎完全恢复）。2016年Vincent等[3]取消了激素治疗有效这一条，重新定义最新诊断标准，本研究病例均符合诊断。

治疗上，HE对激素的反应是准确的，有效的。Hiberath等[31]提出儿童对激素治疗有效率为100%，另外，有学者[32]探讨了利妥昔单抗在儿童HE患者中利与弊。在成人HE，常联合使用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂[33]。丙种球蛋白治疗HE也多次被报道有效[34]，这也解释了本研究中被误诊的患儿第一次住院使用了丙球与小剂量激素治疗后好转的原因。近年来，随着血浆置换技术的兴起，它也被应用于无效的HE病例中[35]。90%成人患者和81%儿童患者在停止治疗后病情稳定，复发常发生在激素的减量或停药过程中[36]，故本研究中再次入院的患儿因未规范化激素治疗而导致复发并再次入院。

综上所述，在儿童，急性或亚急性的癫痫发作、意识改变，尤其是当病人有甲状腺疾病的病史，或者患儿本人及其家族中有免疫系统疾病时，均应考虑HE的诊断。本病预后良好，尤其是儿童，很少有神经系统后遗症的发生，故我们提出凡是儿童神经系统症状者，均应完善甲状腺抗体的检查，以免出现漏诊、误诊。