未服药双相抑郁与单相抑郁患者多体素磁共振波谱和弥散峰度成像研究

孔令梅，张印南，林枫枫，沈苑玉，张海都，吴仁华

（1.汕头大学医学院第二附属医院医学影像科，广东 汕头 515041；2.汕头大学精神卫生中心，广东 汕头 515065）

双相抑郁由于高发的抑郁状态[1]以及与单相抑郁的相似性，在临床工作中往往难以正确诊断。单相抑郁和双相抑郁在不同脑区的脑代谢物，以及对治疗的反应不同，提示二者的病理生理学机制有所不同，有助于影像学鉴别。磁共振弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）已经应用于感觉神经性耳聋患儿[2]、急性饮酒后健康人[3]等脑部改变的研究，但应用于抑郁症的研究相对较少，而且结果尚未达成一致。本研究采用多体素磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和DKI 探索单相抑郁和双相抑郁患者脑代谢物及脑部微观结构改变情况，寻找二者在影像学上的鉴别点。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017 年 9 月—2019 年 1 月于汕头大学精神卫生中心门诊就医的单相抑郁患者20例，双相抑郁患者10例，另外同期招募的健康对照组20名。纳入标准：（1）符合《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-Ⅳ2000年修订版）抑郁症及双相抑郁的诊断标准；（2）汉密尔顿抑郁量表评分≥17 分；（3）复发患者未服药至少14 d；（4）年龄18～60岁；（5）智商＞70分。排除标准：（1）严重中枢神经系统疾病、躯体疾病；（2）酒精或其它物质依赖；（3）精神分裂症以及分裂情感性精神病；（4）孕妇以及哺乳期妇女；（5）磁共振成像检查禁忌症。本研究经汕头大学医学院第二附属医院伦理委员会审核批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

采用SIGNA 3.0T 磁共振扫描仪（美国GE 公司）进行磁共振检查。（1）T2加权成像：回波时间=104.70 ms，重复时间=5 000 ms，层厚/层间距=5 mm/1.5 mm，视野=24 cm×24 cm，激励次数=2，矩阵224×384，扫描时间1 min 35 s。（2）多体素MRS：使用2D点分辨波谱序列，感兴趣区定位于丘脑-基底节层面。回波时间=29 ms，重复时间=3 500 ms，视野=16 cm×16 cm，频率=12，相位=12，激励次数=1，体积元大小为宽=8 cm，长=10 cm，厚=1 cm，扫描时间8 min 38 s。（3）DKI：采用平面回波序列，范围包括全脑，重复时间=6 000 ms，回波时间=73.4 ms，视野=24 cm×24 cm，层厚/层间距=3 mm/1 mm，15 个方向上扩散敏感梯度场，b值为0、1 000、2 000 s/mm2，扫描时间为3 min 5 s。（4）图像后处理：利用SAGE 7.0 以及 LCModel 软件对 MRS 的 p 文件进行后处理，获得N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA），肌醇，胆碱复合物和谷氨酸，谷氨酸谷氨酰胺复合物等代谢物的绝对浓度。感兴趣区包括前扣带回，后扣带回，左、右侧前额叶白质，左、右侧基底节以及左、右侧丘脑。使用GE公司提供的DKI 后处理软件包进行图像分析，获取各向异性分数（fraction anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、轴向弥散率（axial diffusivity，Da）、径向弥散率 （radial diffusivity，Dr）、平均弥散峰度（mean kurtosis，MK）、轴向弥散峰度（axial kurtosis，Ka）、径向弥散峰度（radial kurtosis，Kr）等参数图并测量各参数值。感兴趣区与MRS的相同。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 法。非正态分布的计量资料的组间比较采用Kruskal-WallisH检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

单相抑郁组男性9 例，女性11 例，双相抑郁组男性5 例，女性5 例，健康对照组男性10 名，女性10名。与单相抑郁组相比，双相抑郁组年龄相对要大，病程更长，汉密尔顿抑郁量表评分稍高，见表1。

表1 单相抑郁组、双相抑郁组和健康对照组一般资料比较（）

表1 单相抑郁组、双相抑郁组和健康对照组一般资料比较（）

1）；2）与单相抑郁组相比，P＜0.05；HAMD：汉密尔顿抑郁量表。

组别单相抑郁组（n=20）双相抑郁组（n=10）健康对照组（n=20）F/t值P值年龄/岁 1）33.1±12.8 37.1±13.72）29.0±8.3 4.406 0.018病程/月 1）48.2±15.9 53.3±15.92）0 3.012 0.005受教育年限/年1）14.1±3.6 11.2±4.7 16.4±4.9-1.368 0.064 HAMD评分1）20.2±4.2 23.0±5.82）0 2.103 0.043

2.2 单相抑郁与双相抑郁患者MRS主要结果

前扣带回：与对照组相比，单相抑郁组NAA、肌醇、谷氨酸浓度降低，双相抑郁组NAA、肌醇浓度降低。双相抑郁组和单相抑郁组相比，谷氨酸和胆碱复合物浓度升高。后扣带回：双相抑郁组胆碱复合物浓度比对照组和单相抑郁组升高。前额叶白质：与对照组相比，单相抑郁组NAA、肌醇、谷氨酸浓度降低，双相抑郁组NAA、肌醇浓度降低，谷氨酸浓度升高。双相抑郁组左侧前额叶白质胆碱复合物浓度比对照组和单相抑郁组升高。基底节：与对照组相比，单相抑郁组NAA、肌醇、谷氨酸浓度降低，双相抑郁组NAA、肌醇浓度降低，左侧基底节谷氨酸谷氨酰胺复合物浓度升高。丘脑：与对照组相比，左侧丘脑单相抑郁组NAA、肌醇、谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺复合物浓度降低，右侧丘脑谷氨酸、胆碱复合物浓度降低，双相抑郁组双侧NAA、胆碱复合物、谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺复合物浓度降低。见图1。以上结果提示单相抑郁组和双相抑郁组不同脑区出现了较一致的NAA 和肌醇浓度的降低。与对照组相比，双相抑郁组双侧前额叶白质谷氨酸及左侧前额叶白质胆碱复合物浓度升高，而单相抑郁组谷氨酸、胆碱复合物浓度降低，这可能是单相抑郁和双相抑郁的重要鉴别点。

图1 健康对照组、单相抑郁组和双相抑郁组在不同脑区的谷氨酸和胆碱复合物浓度

2.3 单相抑郁与双相抑郁患者DKI主要结果

前扣带回：与对照组相比，单相抑郁组和双相抑郁组MK、Kr 值降低，Ka 值升高，双相抑郁组比单相抑郁组MK 值降低更明显。后扣带回：与对照组相比，单相抑郁组Da、Dr、Ka 值升高，Kr 值降低，双相抑郁组FA 值降低，Da、Dr 值升高。前额叶白质：与对照组相比，单相抑郁组和双相抑郁组FA、MK、Kr 值降低，Ka 值升高，双相抑郁组MK 值比单相抑郁组降低。基底节：与对照组相比，单相抑郁组左侧基底节Ka、Kr值升高，双相抑郁组左侧基底节Ka值升高及右侧基底节MK 值降低。丘脑：与对照组相比，单相抑郁组及双相抑郁组MK 值降低，双相抑郁组左侧丘脑MK值比单相抑郁组降低。见图2。以上结果提示单相抑郁组和双相抑郁组不同脑区出现了FA、MK 值降低，Ka 值升高，Kr 值降低较一致的改变，而且MK 值降低的脑区更加广泛。双相抑郁组前扣带回、前额叶白质、左侧丘脑MK 值比单相抑郁组降低，提示双相抑郁组相应脑区的水分子弥散受限更严重，微观结构受到的损伤更明显。

图2 健康对照组、单相抑郁组、双相抑郁组在不同脑区的MK值

3 讨论

本研究MRS 结果提示，单相抑郁组谷氨酸在所有研究脑区（后扣带回除外）均降低，这与既往单相抑郁的研究结果相一致。Wise等[4]研究发现单相发作未治疗抑郁症患者前扣带回谷氨酸水平降低。Horn[5]及Luykx 等[6]研究表明重度抑郁症患者前扣带回谷氨酸浓度比健康志愿者降低。谷氨酸水平降低可能是由于星形胶质细胞完整性受损，中枢星形胶质细胞数量减少和功能异常，导致谷氨酸的合成降低。本研究发现双相障碍双侧背外侧前额叶白质谷氨酸升高及左侧基底节谷氨酸谷氨酰胺复合物升高，结合既往研究[7]提示谷氨酸浓度增加主要来源于星形胶质细胞活动度和数量的增加，我们分析双相抑郁患者病态星形胶质细胞的活动度和数量的增加，神经胶质功能障碍，星形胶质细胞中的谷氨酸转运体将谷氨酸从突触中的去除减少，从而谷氨酸浓度增高，进一步导致结构和功能的改变，这可能是与单相抑郁不同的病理生理学机制。既往也有多项研究结果报道双相抑郁患者不同脑区的谷氨酸浓度升高。比如，Ehrlich等[8]研究发现双相抑郁患者前扣带回谷氨酸浓度升高，海马谷氨酸浓度降低。Soeirode-Souza等[9]研究发现Ⅰ型双相情感障碍前扣带回谷氨酸/肌酸和谷氨酸谷氨酰胺复合物/肌酸比值均较高。李慧等[10]研究发现双相抑郁组前扣带回谷氨酸谷氨酰胺复合物浓度升高。而在本研究中前扣带回谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺复合物浓度未见明显升高，这可能与样本量的大小，扫描时抑郁患者所处的时期，药物治疗现状，研究体素的具体位置不同及具体测量谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺复合物绝对浓度或相对浓度，图像的参数等有关系。另外，本研究发现双相抑郁前后扣带回、左侧背外侧前额叶白质胆碱复合物浓度升高，既往亦有研究表明双相抑郁患者前扣带回胆碱复合物/肌酸增高[11]及左背外侧前额叶胆碱浓度升高[12]。双相抑郁患者前额叶脑区胆碱水平增加，可能表明神经膜完整性的异常[13]，细胞膜周转率异常增加，也可能与谷氨酸能神经传递增加所致的神经毒性有关[14]。然而有趣的是，前扣带回和背外侧前额叶是参与情感行为自动调节的前额叶区域[15]，表明前额叶脑区谷氨酸代谢异常在双相抑郁发病中起着重要作用，患者脑内谷氨酸系统异常的脑区存在特异性，前额叶脑区谷氨酸和胆碱代谢异常可能是双相抑郁的比较稳定而且有特征性的指标。

本研究DKI 初步结果提示单相、双相抑郁患者前额叶及丘脑多个脑区的水分子弥散受限，髓鞘完整性受损。双相抑郁患者前扣带回、左前额叶白质、左侧丘脑MK 值比单相抑郁患者降低更明显。我们认为单相及双相抑郁患者多个脑区存在灰白质损伤，轴突、髓鞘破坏，而且二者在不同脑区的微观结构异常可能存在交叉和不同。虽然双相抑郁患者前额叶区域微观结构损害可能更加严重，但本次研究并未发现单相和双相抑郁在微观结构损害上有意义的鉴别指标，需要扩大样本量进行进一步研究。既往研究亦发现单相抑郁患者额颞叶[16]、扣带回[17]、丘脑[18]、基底节[19]等多个脑区的MK值降低，然而目前关于双相抑郁DKI的研究结果较少，尚未达成一致结论。比如Zhao等[20-21]研究35 例双相及30 例单相抑郁患者小脑结构、尾状核、壳核和丘脑DKI 参数的改变，表明这两种疾病在抑郁期基底节、小脑中脚和齿状核的微观结构异常可能存在重叠。本研究也发现基底节微观结构存在损害，另外亦发现丘脑微观结构受到损伤，Zhao 等[21]的结果显示丘脑DKI 参数无明显改变。可能与本研究患者的发病状况（首发、复发）及疾病严重程度，以及测量的解剖结构区域不同等有关。另外本研究的双相抑郁病例数相对较少，也可能在一定程度影响了结果的可靠性，需要进一步扩大样本量进行研究。

综上所述，单相抑郁和双相抑郁患者均存在脑代谢物及脑微观结构的异常，双相抑郁患者部分脑区微观结构受到损伤更严重。双相抑郁患者双侧前额叶白质谷氨酸及左侧前额叶白质胆碱复合物浓度升高，可能是单相及双相抑郁在代谢物改变上的重要鉴别点。