抗精神病药物治疗对精神分裂症患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值的影响

苏镜丰，冯 霞，赵颖琳，方泽漫，张瀚迪

（汕头大学精神卫生中心，广东 汕头 515065）

免疫功能紊乱是精神分裂症发病原因的重要假说，炎症增加精神分裂症的发病风险，并可能影响精神分裂症的症状表现、功能水平以及治疗反应[1]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）是近年来提出的一类新的反映系统炎症的生物学指标[2]，这类指标比细胞因子、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）等传统指标更加经济、方便且容易测量。近年来研究[3-6]发现精神分裂症患者发作期外周血NLR和MLR显著增高，提示NLR和MLR可能可以作为精神分裂症疾病状态的标志物。然而，NLR 和MLR 水平是否受抗精神病药物影响，是否和疾病症状存在关联，尚无确切结论[7]。CRP是经典的反映系统炎症的指标，既往研究显示CRP与精神分裂症存在密切关联[8]。本研究探讨住院精神分裂症患者经抗精神病药物治疗后外周血NLR、MLR 和CRP 的变化，及其与精神病性症状、药物剂量之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2020年6月—2021年12月于汕头大学精神卫生中心住院部招募的39例急性期精神分裂症患者，其中男性24 例，女性15 例，年龄（30.3±8.6） 岁，发病年龄为 27.0（22.0，30.0）岁，病程为36.0（12.0，48.0）个月，受教育年限12.0（9.0，15.0）年。纳入标准：（1）符合《国际疾病分类》第10版中关于精神分裂症的诊断标准[9]；（2）年龄16～60岁，性别不限；（3）病程＜5年。排除标准：（1）既往或目前有脑器质性疾病或头颅外伤，有癫痫发作史；（2）严重躯体疾病史，严重语言或听力障碍，无法正常交流；（3）酒精依赖与物质滥用；（4）妊娠及哺乳期的妇女；（5）既往及目前存在创伤后应激障碍；（6）过去6 个月存在物质依赖（吸烟、社交性饮酒除外）；（7）近6个月曾使用过电休克治疗；（8）可能导致血常规、CRP异常的疾病；（9）CRP浓度＞10 mg/L。本研究经汕头大学精神卫生中心伦理委员会批准，所有患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 量表问卷阳性和阴性精神症状评定量表（Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS）[10]：用于评定受检者精神病性症状的他评量表，包括7个条目阳性症状、7 个条目阴性症状、16 个条目一般病理症状等的3 个分量表。各条目采用1（无）～7（极重度）7级计分，得分越高表示该项精神症状愈明显。一般人口学资料问卷：包括姓名、性别、填表日期、身高、体重、首次发病年龄、病程、文化程度等内容。

1.2.2 实验流程精神分裂症患者经筛查符合入组条件后入组，入组后填写一般人口学资料问卷，在入院第2 天早晨抽取空腹静脉血，电阻抗法检测血常规，免疫荧光层析法检测CRP，完成PANSS 量表评估。4 周后再次复查血常规及CPR，再次评估PANSS 量表。入组对象经过精神科主治医生的评估，量表亦为精神科主治医师完成。

1.3 统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以表示，治疗前后组间比较用配对样本t检验；非正态分布的计量资料以［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用配对样本秩和检验。计数资料以例数或百分率表示，组间比较用χ2检验。治疗前后PANSS 量表得分差值与NLR、MLR 差值的相关性采用Spearman 相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PANSS得分

精神分裂症患者PANSS 总量表、阳性分量表、阴性分量表、一般分量表的得分在治疗前后的差异均有统计学意义（P值均＜0.001），见表1。

表1 精神分裂症患者治疗前后PANSS得分（n=39）

2.2 外周血NLR、MLR与CRP水平

精神分裂症患者治疗前外周血NLR 为2.13（1.56，2.82），高于治疗后1.64（1.40，2.04），差异有统计学意义（Z=-3.169，P=0.002）。治疗前外周血MLR 为0.27（0.22，0.36），治疗后为0.23（0.19，0.29），差异无统计学意义（Z=-1.704，P=0.088）。患者治疗前后外周血CRP 及超敏CRP 水平差异均无统计学意义（P值均＞0.05），见表2。

表2 精神分裂症患者治疗前后CRP水平［例（%），n=39］

2.3 精神症状的改善与NLR、MLR 等的相关分析

精神分裂症患者治疗前后PANSS 阴性分量表得分差值与NLR 差值呈正相关（r=0.439，P=0.005），见表3。患者住院期间的总用药量、平均日用药量与治疗后NLR 下降水平均不存在相关性（r=0.075，P=0.667；r=-0.246，P=0.143），总用药量、平均日用药量与治疗后NLR 水平也不存在相关性 （r=-0.040，P=0.815；r=-0.184，P=0.276）。本研究使用经典平均计量法[11]，将患者入院后使用的抗精神病药物总量转换为氯丙嗪的总量，有2例患者使用的药物无法转换，所以未纳入分析。

表3 精神分裂症患者治疗前后PANSS 量表得分差值与NLR、MLR差值的相关系数（n=39）

3 讨论

本研究发现急性期精神分裂症患者经过4 周住院抗精神病药物治疗，其外周血NLR 较入院时基线水平显著下降，而MLR 及CRP 水平无变化。治疗前后NLR 的差值与PANSS 阴性症状分量表得分差值正相关，但与阳性症状分量表、一般病理症状分量表和量表总分差值不存在相关性，与抗精神病药物的使用剂量也不存在相关性。这些结果支持精神分裂症的免疫炎症发病假说，提示抗精神病药物治疗可能具有降低NLR 的作用，而外周血NLR 可能可以作为一种精神分裂症疾病状态的指标，其降低程度能够反映精神分裂症阴性症状的改善程度。

抗精神病药物对于精神分裂症患者NLR 影响的既往研究结果并不一致。有研究[12-13]比较未用抗精神病药患者与用药患者的NLR 水平，发现NLR不存在差异。但另外一项大样本量的研究[5]发现未用药患者的NLR 显著高于正在用药的患者。然而这些研究都是横断面研究，无法排除患者的个体差异以及精神分裂症本身的异质性对NLR 的可能影响。与本研究采用的方法类似，有研究[4,14-15]发现经过抗精神病药物治疗后患者的外周血NLR 显著降低，这与本研究的结果一致。有研究[16]发现难治性精神分裂症患者经治疗后，NLR 无显著下降，而治疗反应好的患者，NLR 显著下降。这些结果提示抗精神病药物可能具有降低外周血NLR的作用，也表明外周血NLR 可能是精神分裂症疾病状态的一种标志物，NLR 升高反映疾病处于发作期，而NLR 下降反映疾病进入缓解期。抗精神病药物治疗降低外周血NLR 的机制尚不清楚。既往研究发现抗精神病药物的剂量可能和NLR 的降低程度有关，一项研究[17]发现长期使用抗精神病药物比短期使用抗精神病药物治疗能够更大程度地降低NLR，另一项研究[4]发现在首发精神病患者中，6周抗精神病药物治疗的总剂量和中性粒细胞降低程度呈负相关。然而，本研究发现NLR 的降低与治疗期间使用的抗精神病药物总剂量或平均日剂量均不存在相关性。可能原因是上述研究中入组的患者使用了多种不同类型的抗精神病药物，而这些药物对于NLR的影响可能并不相同。

既往研究[18-20]表明高NLR 并不是精神分裂症的特定特征，在双相情感障碍、抑郁症和强迫症等精神疾病中均有NLR 的升高。患者从发作到缓解，NLR 显著降低[15]。这些结果提示NLR 不是疾病诊断的特异性标志物，NLR 升高提示炎症可能是这些不同疾病的共有病理基础。近年来研究[21]发现，精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等精神疾病都存在重叠的遗传基础及病理生理改变。免疫炎症发病机制也是情感性精神障碍的主要发病假说之一，而关于精神疾病的分类方法，也提出了以症状维度和神经生物学测量为基础的新的分类方法[22-23]。上述研究表明目前不同分类的精神疾病之间并不存在绝对的分隔界限，而NLR 更可能是某类症状或病理状态的标志物。本研究发现急性期精神分裂症患者治疗后MLR 无显著改变，这和之前的研究[4,24]结果一致。但也有研究[15]发现MLR在治疗后降低。

本研究也存在一些局限性：（1）缺乏健康对照组，无法探究精神分裂症患者与健康对照组之间炎症指标的差异；（2）没有控制某些可能影响炎症指标的混杂因素，如吸烟、代谢综合征相关指标、应激状态等；（3）CRP 测量只有一个范围，而没有具体的数值，可能会影响结果。

综上所述，本研究发现精神分裂症患者经过抗精神病药物治疗后外周血NLR 下降，NLR 降低程度与阴性症状的改善存在相关性。这些结果提示抗精神病药物可能影响NLR，NLR 可能可以作为精神分裂症疾病状态的标志物。